膳食、腸道微生物與人體健康

翟齊嘯， 儲傳奇， 賀盼弟， 陳 衛

（江南大學 食品學院, 江蘇 無錫214122）

膳食與人體健康密切相關，《Lancet》、《JAMA》、《The New England Journal of Medicine》等雜志的報道均證明飲食狀況與人群的死亡率及壽命相關[1-3]。近年來的研究也證明膳食是影響腸道菌群的重要因素，其影響程度甚至強于遺傳因素[4-5]。 大量報道表明不同膳食模式、特定膳食成分以及功能性膳食因子均可顯著影響腸道菌群的結構、 組成和功能，進而影響人體健康。 基于此，作者擬從以上角度對“膳食-腸道菌群-人體健康”的關聯作用進行綜述。

1 不當膳食模式誘導的腸道菌群紊亂及負面健康影響

1.1 西方飲食

以紅肉、加工食品、高精制糖和低膳食纖維為特征的西方飲食可導致宿主腸道微生態失衡，菌群的多樣性下降，腸屏障通透性受損，進一步破壞腸道TH17/Treg 平衡，引發促炎反應，從而增加炎癥性腸病的風險[6]。 西方飲食可誘導促炎微生物如某些Escherichia coli 的過度生長， 導致短鏈脂肪酸（SCFAs）濃度顯著降低，腸腔內膽鹽組成改變，最終導致小鼠腸道屏障功能損傷[7-8]。 這些對腸道菌群和腸道通透性的影響還會進一步加劇產內毒素的革蘭氏陰性菌向血液中轉移，引發系統性炎癥，降低腦部胰島素敏感性和增加神經炎癥，最終對記憶功能產生負面影響[9]。 Bruce-Keller 等人將飼喂西方飲食小鼠的糞菌移植到抗生素處理過的小鼠后，也引起了受體小鼠的焦慮行為以及情境認知記憶削弱[10]。 一項關于西方飲食與心臟功能障礙的研究表明，長期攝入西方高糖和飽和脂肪的飲食通過增加循環系統中氧化三甲胺（TMAO）的水平，引發小鼠心臟功能障礙；TMAO 是一種腸道菌群依賴性代謝產物， 已被認為心血管疾病發病的關鍵因素之一。而將3，3-二甲基-1-丁醇（三甲胺形成的抑制劑）補充給飼喂西式飲食的小鼠后， 顯著降低了血漿TMAO 水平并預防心臟功能的損傷[11]。此外，多項研究表明，西方飲食導致腸道菌群失調和有害代謝產物增加，觸發宿主先天免疫激活，從而引發脂肪炎癥[12]、動脈粥樣硬化[13-14]、非酒精性脂肪肝[15]等疾病。

1.2 高脂飲食

2019年《Gut》雜志上一篇報道研究了等熱量但不同脂質含量的3 種飲食（20%、30%、40%）對成年人（n = 217，為期6個月）腸道菌群和糞便代謝物的影響， 發現低脂飲食顯著增加菌群α 多樣性以及Blautia 和糞便桿菌屬的豐度，同時血液中代謝疾病相關代謝產物（對甲酚和吲哚）也隨著減少；而高脂飲食導致腸道中Alistipes 和擬桿菌屬顯著增加、糞便桿菌屬顯著減少、總SCFAs 水平減少，并伴隨著血液中促炎因子增加[16]，對代謝系統帶來隱患。2017年發表于《Microbiome》上的一項研究利用對高脂飲食敏感性不同的BL6 小鼠與Sv129 小鼠驗證肥胖小鼠腸道菌群的改變與高脂飲食和肥胖本身之間的關系，發現高脂飲食，而非肥胖，導致了腸道菌群的改變[17]，結果提示與遺傳背景相比，飲食可能更容易擾動腸道菌群。 一項針對母親孕期飲食類型與嬰兒腸道菌群變化的研究（n = 163）發現母親在孕期飲食不同，胎糞菌群組成不同；母親在孕期攝入高脂飲食， 導致嬰兒胎糞中擬桿菌缺失， 孩子出生6周后該菌依然缺失[18]。動物實驗表明，母鼠懷孕期間暴露高脂飲食導致子鼠厚壁菌門增多， 引起產IL-17 的3 型天然淋巴細胞（ILC3）擴增，增加對腸道炎癥的易感性， 通過阻斷IL-17 可逆轉子代腸道炎癥[19]。 此外，近年來多項研究表明，高脂飲食導致的腸道菌群失調還可進一步導致精子質量降低[20]，食物過敏[21]，骨骼損害[22]，食管癌變等[23]。

1.3 高鹽飲食

2017年發表于《Nature》的研究發現，高鹽飲食通過誘導TH17 細胞而擾動自身免疫并引發高血壓，同時破壞了小鼠的腸道微生物組，尤其是顯著減少鼠乳桿菌。 有趣的是，對高鹽飲食小鼠回補鼠乳桿菌可通過抑制TH17 細胞異常增高而防止鹽誘導的實驗性自身免疫性腦脊髓炎和高血壓惡化。這樣的結果也在臨床試驗中得到驗證[24]。 最近《Circulation Research》上發表的一項研究發現，移植健康大鼠的糞菌可顯著降低高鹽飲食大鼠的血壓，而移植高血壓大鼠的糞菌可顯著升高健康大鼠的血壓。 高鹽飲食顯著改變了大鼠的腸道菌群組成，減少脆弱擬桿菌，從而增加血清及腸道中的皮質酮水平以促進血壓的提升，而脆弱擬桿菌可通過其代謝產物花生四烯酸抑制皮質酮的產生[25]。 也有報道表明高鹽飲食通過改變小鼠腸道菌群的組成和功能，顯著降低乳酸菌屬相對豐度和丁酸產量，加劇促炎基因的表達，使DSS 和DNBS 誘導的結腸炎更加嚴重[26]。此外，孕婦高鹽飲食會引起腸道微生物紊亂及免疫系統失調， 尤其是刺激TH17 細胞功能異常，從而增加后代自閉癥風險[27]。

2 有益膳食模式對腸道菌群的調節及健康改善作用

2.1 地中海飲食

與高脂高糖為特征的西方飲食模式相比，以植物性食物（即蔬果，豆類，谷類食品）為主，食用橄欖油、每日適量奶酪、酸奶，每周適量魚、禽、蛋魚類的地中海飲食被認為是更為健康的膳食模式。2016年發表在《Gut》上的一篇研究評估了153個意大利人的腸道菌群、腸道代謝組與飲食類型的關系，發現地中海飲食能顯著增加普氏菌屬和某些降解纖維的厚壁菌；對地中海飲食依從性越高的人，其糞便中SCFAs 越高，尿液中TMAO 水平越低[28]。 相似地，最近在《Gut》發表的一項研究（n＝612，為期1年）發現地中海飲食可增加菌群的多樣性和短鏈/支鏈脂肪酸的產生，減少次級膽汁酸、對甲酚、乙醇的產生， 同時地中海飲食富集出的特定細菌類群（Faecalibacterium prausnitzii，Bacteroides thetaiotaomicron，Prevotella copri等） 與老年人的健康指標及認知能力改善正相關，并與炎癥標志物呈負相關[29]。類似研究結果也被發表在其他營養學雜志中，證明地中海飲食對菌群的調節可有效降低代謝綜合征、心血管疾病的發病風險[30-31]。

2.2 禁食

2017年《Cell Metabolism》 上的一篇研究發現15個周期的隔日進食選擇性刺激了小鼠體內白色脂肪向米色脂肪的生成，并顯著改善了肥胖，胰島素抵抗和肝脂肪變性；同時，腸道菌群組成發生變化， 伴隨著菌群發酵產物乙酸鹽和乳酸鹽升高，并選擇性上調米色細胞中單羧酸鹽轉運蛋白1 的表達。 無菌小鼠并未出現類似情況，但接受隔日進食小鼠的菌群后脂肪棕色化被激活，代謝穩態被改善[32]。 2018年《Cell Metabolism》上的另一項研究證明隔日禁食增加多發性硬化小鼠腸道菌群多樣性，使乳桿菌科、擬桿菌科和普雷沃氏菌科富集，并有效調節調節腸道內TH17/ Treg 細胞比例失衡，從而緩解多發性硬化。 這些結果也得到了通過糞菌移植和臨床試驗的驗證[33]。 最近一項研究利用多組學技術探究了隔日禁食緩解Ⅱ型糖尿病引起認知障礙的機制，發現隔日禁食選擇性富集出以乳桿菌屬為主的微生物群落， 增加3-吲哚丙酸、5-羥色胺、SCFAs 和牛磺熊去氧膽酸等菌群代謝產物，從而增強大腦海馬的線粒體生成和能量代謝以及神經突觸結構，并減輕小鼠的認知記憶障礙；補充上述菌群代謝產物給經抗生素處理過的小鼠后出現類似效果，說明隔日禁食可通過“腸道菌群-代謝物-腦”軸發揮神經保護作用[34]。

另外，近兩年《Cell Report》、《Microbiome》上的2 篇報道探究了其他不同形式的禁食方式對腸道菌群組成和機體健康的影響，如周期性禁食（第1 天攝入日常卡路里的50%，第2～4 天攝入10%）可刺激乳桿菌屬及雙歧桿菌科增殖、增加腸道肝細胞數量、緩解腸道炎癥、緩解IBD 病理表征[35]。 對小鼠進行短期限制卡路里攝入可導致炎癥標記物水平降低， 并富集出以乳酸菌占絕對優勢的細菌群落；將分離出的一株乳桿菌CR147 定植于老年小鼠體內可改善腸屏障功能破壞和系統性炎癥[36]。

此外，其他有益膳食模式包括生酮飲食、低麩質飲食、素食和日本飲食也被證明可通過調節腸道菌群的組成和功能，進而預防及改善人體多種疾病（見表1）。

表1 其他有益膳食模式對腸道菌群和宿主健康的影響Table 1 Effects of other beneficial dietary patterns on gut microbiota and host health

3 膳食成分對腸道菌群及宿主健康的影響

3.1 膳食脂肪

2018年《Microbiome》雜志關注了不同來源的脂肪對健康的影響，發現與喂食棕櫚油相比，豬油飲食增加了小鼠的脂肪量，伴隨糖耐量受損、空腹胰島素水平降低、肝甘油三酯、膽甾醇酯和單不飽和脂肪酸增加等現象；同時豬油飲食減少了毛螺菌科豐度、增加了脫硫弧菌科及特定菌種的豐度，菌群的脂質和氨基酸代謝功能也發生變化；而將豬油和棕櫚油喂食給無菌小鼠并未發生上述結果[51]。 另一項研究證明豬油可顯著增加小鼠中擬桿菌、嗜膽菌等的豐度，而魚油可顯著增加放線菌、乳桿菌等的豐度。 此外，喂食豬油可激活Toll 樣受體（TLR），降低胰島素敏感性，誘導小鼠白色脂肪組織發生炎癥反應。 具體作用機制為菌群與飽和脂肪酸互相互作用，激活趨化因子CCL2，導致炎癥，并通過TLR 信號傳導進一步加劇炎癥[52]。

3.2 膳食碳水化合物

2019年《Microbiome》的一項研究證明喂養高果糖可改變小鼠的腸道菌群， 減少SCFAs 的產生，導致腸道屏障損傷、結腸NLRP6 炎性體功能障礙，同時誘導小鼠海馬神經炎癥反應和神經元丟失[53]。2020年發表于《Gastroenterology》的研究發現可發酵低聚糖，二糖，單糖和多元醇（FODMAPs）飲食中的乳糖和低聚果糖可通過上調結腸近端上皮細胞中晚期糖基化終末產物受體（AGER）的表達，增加腸黏膜上肥大細胞的數量， 增強小鼠腹部敏感性，進而誘導腸易激綜合征癥狀[54]。另一方面，膳食纖維被證明可以富集利用碳水化合物的菌群，促進SCFAs（如乙酸、丙酸和丁酸）的產生，從而抑制艱難梭菌感染[55]。 發表于《Science》的隨機臨床研究表明，富含膳食纖維的食物可以改善腸道菌群、促進SCFAs的產生，同時抑制對代謝有害的化合物（如吲哚和硫化氫） 的產生， 并通過促進GLP-1 和PYY 的分泌。 這些作用可以最終改善血糖，降低宿主罹患糖尿病的風險[56]。值得注意的是近期一項研究發現，在腸道菌群失調的小鼠中， 長期吃大量可溶性纖維，可誘導小鼠發生膽汁淤積、肝臟炎癥和肝癌，這種作用一定程度上由SCFAs 介導[57]。

3.3 膳食蛋白質

高動物蛋白質飲食惡化了DSS 誘導的小鼠結腸炎，相關作用依賴于腸道菌群；而富含植物蛋白質的飲食并未加劇結腸炎[58]。 另有研究發現喂食雞蛋白質可以顯著增加成年大鼠腸道中乳桿菌的豐度，同時增加有機酸（包括乳酸）的含量；而喂食大豆蛋白質的大鼠腸道中瘤胃球菌的相對豐度最高，而乳桿菌的相對豐度最低，同時上調大鼠肝臟中轉錄因子CD14 受體、脂多糖結合蛋白（LBP）及谷胱甘肽S-轉移酶的水平，可能導致肝功能失調[59]。

4 功能膳食補充劑對腸道菌群及宿主健康的影響

據美國食品藥品監督管理局 （FDA）2019年的數據統計，在過去10年中，世界范圍內膳食補充劑的使用急劇增長，其中亞太地區增長最快，歐洲和北美也大幅增長，并且至少四分之三的美國人有定期服用膳食補充劑（如多種維生素）的習慣[60]。目前，腸道菌群已成為闡釋益生菌、益生元、植物提取物、微量元素等功能膳食補充劑影響宿主健康作用的新著眼點。

4.1 益生菌

已有大量研究證實了益生菌可通過調節腸道菌群改善宿主健康。 2018年《Immunity》雜志的一項研究發現鼠李糖乳桿菌LGG 在小鼠腸道定殖后可通過調控腸道菌群， 促進丁酸的產生， 進而驅動Treg 細胞介導的CD8+細胞中NFAT1-SMAD3 轉錄復合體的裝配并上調Wnt10b 的表達， 從而促進小鼠骨骼生成[61]。喂食小鼠清酒乳桿菌WIKIM30 可調節Th2 細胞免疫應答，增強Treg 的分化從而治療皮炎[62]。Stephanie 等發現多發性硬化（MS）患者口服益生菌組合（包含乳桿菌屬、雙歧桿菌屬、鏈球菌屬）2個月后，可以增加乳桿菌和雙歧桿菌屬的豐度并恢復Akk 菌及Blautia 等微生物的豐度誘導機體產生抗炎癥外周免疫反應[63]。 2019年《Nature Medicine》雜志的一項研究發現特定乳桿菌（鼠乳桿菌和約氏乳桿菌）以及大腸桿菌Nissle 1917 可通過抑制腸道中病原體的增殖，預防新生小鼠腸道菌群失調導致的遲發性敗血癥[64]。 作者研究團隊也證明益生菌可通過調節腸道菌群而影響FXR-FGF15 信號通路，進而調節膽汁酸代謝并緩解重金屬暴露誘導的機體損傷[65]。 益生菌可以通過多種作用機制調控宿主健康（見表2）。

4.2 益生元

2017年《Gut》雜志關注了菊粉對輕度便秘健康成年人大便頻率的影響，發現菊粉可以影響整體微生物群的組成，主要表現為增加雙歧桿菌和厭氧菌的豐度，同時降低嗜鹽菌的豐度，從而緩解便秘[75]。2019年一項隨機交叉試驗表明飲食中添加菊粉或菊粉丙酸酯可改善超重和肥胖成年人的胰島素敏感性，顯著影響腸道菌群、血漿代謝物和全身炎癥反應[76]。動物模型表明，菊粉通過調節腸道菌群以恢復IL-22 介導的腸上皮細胞功能，進一步預防代謝綜合征[77]。 補充抗性玉米淀粉可以緩解OSA 誘發的大鼠高血壓，其具體機制為腸道菌群代謝玉米淀粉產生的短鏈脂肪酸可以保護腸道屏障，從而緩解高血壓[78]。有研究發現食用冬蟲夏草菌絲提取物-大分子多糖可改善腸道菌群和腸道完整性，減少代謝內毒素、炎癥、胰島素抵抗和血脂異常，并選擇性促進古氏副擬桿菌的生長，從而預防高脂飲食誘發的肥胖和Ⅱ型糖尿病[79]。 2020年一項發表于《Circulation》 的最新研究發現缺乏益生元纖維的飲食可通過影響腸道菌群， 進而誘發高血壓；而SCFAs 可 通 過SCFAs 受 體， 特 別 是GPR43 和GPR109A 的介導防止高血壓、心肌肥大和纖維化的發展[80]。

表2 益生菌的作用機制Table 2 Mechanisms for the functions of probiotics

4.3 植物提取物

白藜蘆醇被報道可促進腸道中乳桿菌和雙歧桿菌的增殖，抑制普雷沃菌的增殖，降低TMAO 水平，調節FXR-FGF15，增加膽汁鹽水解酶的活性和肝臟膽汁酸合成， 從而緩解三甲胺-N-氧化物（TMAO）誘導的小鼠動脈粥樣硬化[81]。 從柑橘皮中純化的富含多甲氧基黃酮的提取物（PMFE）可減輕腸道菌群失調， 富集腸道菌群中的卵形擬桿菌，進而改善代謝綜合征 （MetS） 相關的支鏈氨基酸（BCAA）代謝異常[82]。卡姆果植物提取物可通過增加AKK 和擬桿菌的豐度，調節膽汁酸代謝，促進棕色脂肪活化并增加能量消耗而緩解小鼠肥胖[83]。 人參提取物可改變肥胖小鼠腸道菌群的組成，誘導腸道內的糞腸球菌通過酰基輔酶A 硫酯酶介導產生肉豆蔻油酸，進而調節能量代謝[84]。

4.4 微量營養素

作者所在團隊通過無菌小鼠糞菌移植等試驗證明不同形態和劑量的硒攝入可顯著影響宿主腸道屏障和腸道免疫狀態，且相關作用依賴于腸道菌群[85-86]。2018年《Gut》雜志的一項研究通過宏基因組學分析發現攝入含鐵量高的奶粉可以降低嬰兒腸道中雙歧桿菌和擬桿菌的豐度，進而降低嬰兒對艱難梭菌和金黃色葡萄球菌感染的抵抗力[87]。 維生素D 缺乏導致小鼠腸道菌群多樣性降低， 厚壁菌門增多，疣微菌門和擬桿菌門減少，脊髓、十二指腸及結腸中的內源性大麻素的水平顯著降低，最終導致小鼠的慢性疼痛[88]。 Matthew 等研究發現，急性維生素A 的缺乏顯著影響腸道微生物的群落組成和宏轉錄組水平， 尤其誘導了普通擬桿菌的增殖， 并通過AcrR 轉錄因子來調節普通擬桿菌的轉錄機制，從而對維生素A 缺乏的環境做出適應性應答[89]。

5 結 語

膳食與腸道菌群、人體健康間存在著復雜的互作網絡，隨著組學技術、免疫學研究手段的不斷進步，未來研究將會進一步揭示膳食在這其中的關鍵作用。 另一方面，隨著大數據的不斷積累和挖掘，不同人群的生理、飲食、菌群情況可被更好的關聯和解析，針對腸道菌群干預的個性化膳食調節策略將成為熱點。