西妥昔單抗聯合局部放療在口腔頜面部惡性腫瘤治療中的應用效果

魏軍水，孫 鑫，徐金標，陳逸達

(臺州市第一人民醫院 口腔科，浙江 臺州 318020)

口腔頜面部惡性腫瘤(oral and maxillofacial malignant tumor,OMMT)是指發生于口腔、頜面部惡性腫瘤的統稱，占全身腫瘤發生的6%～10%，其發病率呈現逐年增高趨勢[1]。目前對于其發生機制尚不明確，但由于其臨床預后較差，常影響面部外觀及正常呼吸、吞咽等功能，因此如何安全地控制腫瘤進展是目前的研究重點[2]。近年來，西妥昔單抗(Cetuximab)作為一種可特異性結合細胞表皮生長因子受體(EGFR)的分子靶向藥物，已在多項臨床研究中體現出較好的腫瘤定向殺傷作用[3]。本研究擬探討Cetuximab聯合局部放療在OMMT治療中的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2018年12月在臺州市第一人民醫院口腔科接受治療的OMMT患者62例，入選標準：①經CT掃描影像結果、病史分析及臨床體征、組織病理學改變證實為OMMT；②組織免疫組化提示存在EGFR表達陽性；③患者無局部感染癥狀、心肺功能障礙及高血壓、糖尿病等慢性病史；④未接受放、化療治療者。剔除患者一般情況較差、自身免疫功能受損或存在凝血功能障礙者，近3個月內接受腫瘤治療者，存在類似藥物過敏史者，預計生存期小于3個月者。根據腫瘤位置及病情嚴重程度分為觀察組和對照組。其中觀察組37例，男22例、女15例，年齡24～77歲、平均(49.8±11.3)歲，入院前腫瘤平均體積為(7.14±3.51)cm3，唾液中腫瘤標志物CEA水平平均為(70.41±21.28)ng/mL；對照組25例，男14例、女11例，年齡26～72歲、平均(43.1±17.6)歲，腫瘤平均體積為(8.36±4.27)cm3，唾液中CEA平均水平為(86.17±29.35)ng/mL。2組患者以上資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究內容經醫院倫理委員會審核并通過(HT20152846)，所有患者及其家屬均對治療方案詳細了解并簽署知情同意書。

1.2 治療 觀察組采用西妥昔單抗聯合定位放療對腫瘤進行處理：在放療前1周靜脈滴注西妥昔單抗(德國默克公司，批準文號：S20171039，規格20 mL/瓶)，起始負荷劑量為400 mg/m2，隨后每周輸注1次，維持劑量為250 mg/m2，持續治療7周。在西妥昔單抗治療開始后1周接受放療(直線加速器，瑞典醫科達公司，型號：Versa-HD)，放射源距離腫瘤100 cm處進行局部外照射，X射線劑量值為6 MV，吸收劑量率值為442.89 Gy/min，每次照射劑量為1.5 Gy，照射頻率為5次/周，照射總劑量為50 Gy[4]。對照組患者僅采用單純局部放射治療方案對腫瘤靶區進行處理，放療方案同觀察組。

1.3 觀察指標

1.3.1 相關并發癥 觀察患者在治療期間(包括西妥昔單抗靜脈滴注階段和放療照射階段)出現的各種不良反應情況。

1.3.2 腫瘤標志物CEA水平 收集患者治療前及治療后7、14、30、60、90d的唾液，在收集前2 h內禁食水、清潔口腔。囑患者取坐位，張口在無刺激的情況下自然分泌唾液，無菌移液管吸取2～3 mL至清潔試管中，酶聯免疫法檢測唾液中癌胚抗原(CEA)水平[4]。CEA檢測試劑盒為上?？道?，型號規格：96T/Kit。

1.3.3 疼痛 采用痛覺可視化評分(visual analogue score,VAS)，監測患者治療前及治療后60 d的疼痛等級水平[5]。臨床評定中以“0～2”為優，“3～5”為良，“6～8”為可，“9～10”為差。通過疼痛等級，計算疼痛緩解率=緩解例數/總例數×100%。

1.3.4 腫瘤體積指標 CT觀測患者治療前及治療后60 d的腫瘤病灶，計算腫瘤體積V=πab2/6(a為腫瘤長徑，b為短徑)，結合實體腫瘤治療臨床評定指南[6]進行分析，并計算治療后腫瘤緩解率=(徹底緩解+部分改善)/總例數×100%。

1.4 統計學分析 應用SPSS20.0軟件進行數據分析。計量資料組間比較采用t檢驗，不同監測時刻CEA水平比較采用One-way ANOVA分析；計數資料組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 并發癥情況 治療過程中，觀察組有11例患者(29.7%)存在腹瀉；14例(37.8%)主訴為惡心、嘔吐等腹部不適體征；13例(35.1%)出現體溫升高現象，但體溫均未超過38.5℃；7例(18.9%)表現為白細胞減低等免疫抑制，無嚴重并發癥出現。對照組患者不良反應表現為惡心、嘔吐(15例)、輕度發熱(8例)和白細胞減低(6例)，僅1例患者出現腹瀉癥狀。2組間腹瀉情況比較差異存在統計學意義(χ2=6.328，P=0.012)，其余不良反應比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 腫瘤標志物CEA水平 治療前，2組患者CEA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后14、30、60、90 d，觀察組CEA水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后患者唾液CEA 水平含量

2.3 疼痛情況 治療前， 2組VAS評分差異無統計學意義(P>0.05)。治療后60 d，2組VAS評分均下降，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。治療后60 d，觀察組疼痛緩解總例數為26例，有效鎮痛率為70.3%；對照組中緩解9例，鎮痛率為36.0%，2組間鎮痛效果差異有統計學意義(χ2=9.749，P=0.021)。

2.4 腫瘤體積改變 治療前，2組患者腫瘤體積差異無統計學意義(P>0.05)；治療后60 d，觀察組水平為(4.26±2.83)cm3，對照組為(6.78±1.32)cm3，差異有統計學意義(t=-1.271，P=0.022)。2組患者治療后60 d腫瘤體積水平分別與治療前比較，差異均存在統計學意義(t=2.193、-0.215，P=0.018、0.032)，見圖1。觀察組腫瘤緩解率(85.2%)高于對照組(56.0%)，差異存在統計學意義(χ2=1.536，P=0.021)。

表2 治療前后患者VAS評分(分)

注：* P<0.05。圖1 治療前及治療后60 d患者腫瘤體積變化情況

3 討論

OMMT作為一種口腔常見癌癥，每年新發病例數超過600 000人，約85%的病例表現為鱗狀細胞癌，5年生存率低于50%[7]。通常早期疾病可以選擇單一形式治療，而晚期階段則需多學科方法聯合處理。

本研究通過對OMMT患者采用Cetuximab聯合放療處理，結果發現聯合治療下CEA降低程度較單純放療明顯。Cetuximab作為一種嵌合的人/鼠IgG1單克隆抗體，可特異性阻斷細胞外EGFR受體，通過表達細胞周期中p27kip抑制細胞增殖，增加Bax蛋白水平抑制bcl-2基因表達，促進細胞凋亡。2006年，美國FDA批準其為首個可應用于臨床的分子靶向藥物。CEA是一種胚胎源性的癌抗原，其水平變化與腫瘤分化程度及復發狀態有顯著相關性，CEA對于OMMT的檢測特異度高[8]，對早期診斷和療效判定具有指導意義。本研究中CEA水平變化表明聯合方法可延緩腫瘤的局部進展，這與Pefister等[9]研究結果相一致。本研究還發現聯合治療后患者的疼痛等級水平較治療前和單純放療組均出現降低，揭示Cetuximab結合局部放射療法在改善患者生存質量方面具有一定的臨床效果。同時，治療后85.2%的腫瘤病灶在臨床評定中可局部緩解，與Concu等[10]研究結果類似。

通過對治療中的不良反應進行分析，發現在局部放療過程中主要為惡心、嘔吐等消化系統反應以及白細胞數量下降等免疫抑制癥狀；Cetuximab應用后的特異性表現為腹瀉癥狀，給予止瀉藥物后癥狀可緩解，但對于發生機制目前仍不清楚，需行進一步研究予以證實。雖然Cetuximab的臨床不良反應還表現為痤瘡樣皮疹、皮炎和黏膜炎等皮膚黏膜毒性反應[11]，但本研究未觀測到類似癥狀。與眾多研究結果相一致的是治療過程中均無嚴重并發癥出現，表明患者對于Cetuximab的耐受程度及臨床應用安全性相對較好。

綜上，Cetuximab聯合應用放療在緩解OMMT患者疼痛癥狀，有效縮小腫瘤體積，延緩腫瘤病灶局部進展趨勢，可為OMMT提供一種新的治療思路。