丁苯酞治療短暫性腦缺血發作療效及安全性的Meta分析

余王梅，黃 蕓，張宇宇

(1.浙江衢化醫院 藥劑科，浙江 衢州 324004；2.寧波市醫療中心李惠利醫院 藥劑科，浙江 寧波 315040)

短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack, TIA)是腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致，未發生急性腦梗死的短暫性神經功能障礙。TIA與缺血性卒中有著密不可分的聯系，是急性缺血性腦血管病之一，也是導致腦卒中的常見高危因素之一。因此，TIA的防治對于減少缺血性卒中的發生起著至關重要的作用。丁苯酞(NBP)是新型抗腦缺血缺氧藥物，有調節腦能量代謝、增加缺血區的血流量、改善腦梗死患者神經功能的作用[1]，常用于急性腦梗死的治療。臨床上使用的丁苯酞主要有軟膠囊和注射液兩種劑型。多項研究報道顯示[2-4]，丁苯酞對于TIA的治療也具有一定作用。本研究通過收集國內外丁苯酞用于治療短暫性腦缺血發作的臨床隨機對照試驗進行系統評價，為其臨床應用提供依據。

1資料與方法

1.1 文獻檢索 電子檢索Pubmed、Sciencedirect、Cochrane圖書館、萬方數據庫(WanFang Data)、維普數據庫(VIP)、中國知網(CNKI)數據庫的中英文文獻，檢索時限從建庫時間—2018年8月20日。中文以“丁苯酞”“短暫性腦缺血發作”“3-正丁基苯酞”“恩必普”“TIA”為主題詞，英文以“ischemic attack transient”“ 3-n-butylphthalide”為MeSH檢索數據庫。對報道不全的文章，聯系文章作者獲取更詳細的文獻資料。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究對象：符合短暫性腦缺血發作的診斷標準，即存在TIA的局部神經癥狀及體征，且癥狀和體征均在24 h內消失；②研究類型：隨機對照研究；③干預措施：觀察組給予丁苯酞治療，對照組給予奧扎格雷治療或常規治療。④結局指標：總有效率、藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)發生率；患者TIA癥狀無明顯改善或進一步惡化判為無效，患者TIA癥狀完全改善判為痊愈；總有效率=(總人數-無效人數)/總人數×100%。痊愈率=痊愈人數/總人數×100%。

1.2.2 排除標準 ①妊娠及哺乳期女性；②未采用隨機、對照的臨床試驗；③重復發表的文獻；④數據無法提取或合并的文獻；⑤綜述類文章；⑥會議論文；⑦畢業論文；⑧與作者聯系后未能獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2位研究者按照納入和排除標準分別閱讀題目和摘要進行初篩，之后查找并閱讀全文進行復篩。對符合納入標準的文獻提取資料：題目、作者、發表時間、研究方法、干預措施、結局指標的測量與評價、研究結果及結論等。以上結果若出現分歧，由第3位研究者決定。按照Jadad評分量表評價文獻質量。

1.4 統計學處理 采用Revman5.1軟件進行數據分析，計數資料采用比值比(OR)及其95%可信區間(CI)為效應值，計量資料采用平均差(MD)及其95%CI為效應值。先對納入研究進行異質性檢驗，若P≥0.1為多個同類研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析；若P<0.1或I2>50%時采用隨機效應模型進行分析。采用卡方檢驗進行統計學異質性分析。漏斗圖法檢驗是否存在發表偏倚。逐一剔除單項研究法對納入文獻的異質性進行敏感性分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征 根據制定的檢索條件，初篩獲得相關文獻342篇；閱讀文獻題目和摘要后排除不完全相關文獻299篇，得到27篇；仔細閱讀全文排除不符合納入標準的文獻10篇，最后納入文獻17篇[2-18]。納入文獻的17項研究中，共有1 387例受試者，所有受試者均為TIA患者。觀察組使用丁苯酞氯化鈉注射液或丁苯酞軟膠囊進行治療，對照組使用奧扎格雷或其他基礎治療。見表1。

表1 納入研究的基本情況

2.2 文獻質量評價 納入文獻的17項研究中16項研究提及隨機字樣，其中2個為隨機數字表法，1個為投硬幣法，13個未描述具體方法。1篇文獻的Jadad評分為3分，2篇為2分，其余為1分。見表2。

表2 納入文獻的質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 丁苯酞治療TIA總有效率的Meta分析結果 采用丁苯酞氯化鈉注射液治療共納入6項研究[2-7]，觀察組218人次，對照組214人次。各研究之間異質性差異無統計學意義(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：丁苯酞注射液治療TIA的總有效率高于對照組，差異有統計學意義 [OR=4.02，95%CI(2.43～6.66)，P<0.000 01]，見圖1。采用總有效率指標對納入研究進行漏斗圖分析，漏斗圖對稱性較好，見圖 2。采用丁苯酞氯化鈉膠囊治療共納入9項研究[8-16]，觀察組共350例，對照組共349例。各研究之間異質性差異有統計學意義(I2=88%，P<0.000 01)，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：丁苯酞軟膠囊治療TIA的總有效率高于對照組，差異有統計學意義[OR=1.31，95%CI(1.11～1.56)，P=0.002]，見圖3。

圖1 丁苯酞氯化鈉注射液總有效率Meta分析森林圖

2.3.2丁苯酞治療TIA痊愈率的Meta分析結果 采用丁苯酞氯化鈉注射液治療共納入6項研究[2-7]，觀察組218人次，對照組214人次。各研究之間異質性差異無統計學意義(I2=0%，P=0.98)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：丁苯酞注射液治療TIA的痊愈率高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.43，95%CI(1.47～4.01)，P=0.000 5]，見圖4。采用痊愈率指標對納入研究進行漏斗圖分析，漏斗圖對稱性較好，見圖 5。采用丁苯酞氯化鈉膠囊治療共納入3項研究[10-12]，觀察組共110例，對照組共109例。各研究之間異質性差異無統計學意義(I2=33%，P=0.22)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：丁苯酞軟膠囊治療TIA的痊愈率優于對照組，差異有統計學意義[OR=2.01，95%CI(1.48～2.75)，P<0.000 01]，見圖6。

圖2 丁苯酞氯化鈉注射液總有效率的漏斗圖

圖3 丁苯酞軟膠囊總有效率Meta分析森林圖

圖4 丁苯酞氯化鈉注射液痊愈率Meta分析森林圖

2.3.3 丁苯酞治療TIA不良反應發生率的Meta分析結果 丁苯酞注射液使用后的不良反應發生率共納入6項研究[2-7]，觀察組218人次，對照組214人次。對其進行綜合分析后顯示各研究結果之間異質性比較差異無統計學意義(I2=0%，P=0.59)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：與對照組相比，丁苯酞注射液治療TIA的不良反應發生率差異無統計學意義 [OR=0，95%CI(-0.03～0.04)，P=0.24]。丁苯酞軟膠囊使用后的不良反應發生率由于納入文獻不足，無法進行統計學分析。

圖5 丁苯酞氯化鈉注射液痊愈率的漏斗圖

圖6 丁苯酞軟膠囊痊愈率Meta分析森林圖

2.3.4 敏感性和發表偏倚分析 通過逐一剔除單項研究法觀察該研究對合并效應量的影響。如對丁苯酞軟膠囊總有效率的敏感性分析，分別剔除權重最大的文獻和權重最小的文獻，并將隨機效應模型轉變為固定模型，重新進行Meta分析。結果顯示，剔除權重最大的文獻后，[OR=1.29，95%CI(1.19～1.39)，P<0.000 01]；剔除權重最小的文獻后，[OR=1.38，95%CI(1.26～1.50)，P<0.000 01]，表明結果較為穩定。采用RevMan 5.1 軟件繪制漏斗圖，結果顯示，各項研究在漏斗圖的兩側分布較均勻，提示發表偏倚可能性較小。

3 討論

丁基苯肽為丁苯酞的活性成分，具有保護線粒體、改善微循環、促進側支循環形成的作用[19]；具有抑制血小板聚集以及抑制血栓烷A2(thromboxane A2，TXA2)的合成，進而避免腦血管痙攣發生，提升腦缺血耐受力的作用[20]；能降低花生四烯酸及其代謝產物含量，提高腦血管內皮NO和前列環素(PGI2)水平，改善脂質過氧化物在缺血腦組織中的含量，清除氧自由基等作用[21]。

本研究采用Cochrane系統評價方法，對丁苯酞治療TIA的隨機對照研究進行系統評價。丁苯酞常規使用有注射液和軟膠囊兩種劑型。腦梗死的急性期一般給予注射液2～4 w，而軟膠囊則作為序貫療法繼續使用，因此本文分別對注射液和軟膠囊結果進行統計。TIA的常規藥物治療為抗血小板、抗凝以及降脂治療[22]。臨床上有報道其他藥物如奧扎格雷[23]、前列地爾[24]、尤瑞克林[25]等也對治療TIA有效。本研究結果顯示，在常規治療藥物或上述這些藥物基礎上，丁苯酞注射液和丁苯酞軟膠囊能有效提高TIA的有效率和痊愈率，提示丁苯酞對于TIA有較好的療效。丁苯酞治療TIA的不良反應主要表現為輕度轉氨酶升高、惡心、出血、皮疹和局部皮膚發紅，且較為輕微，未發現嚴重不良事件。由此可見，丁苯酞能有效治療TIA，對臨床具有一定的指導意義。但本文未設立長期預后指標，后期可對此進行深入研究。

本研究檢索、篩選后所得文獻全部為中文文獻，考慮可能是與丁苯酞主要在國內廣泛使用有關；本研究納入的大部分文獻Jadad評分較低；大部分文獻未報道隨機方法，可能導致試驗存在選擇性偏倚；大部分文獻未對樣本量的來源依據作出交代，可能使結果受機遇的影響較大；大部分文獻未進行退出及失訪情況的報道，可能引起失訪偏倚；以上原因均導致文獻質量不高。丁苯酞軟膠囊總有效率的研究納入文獻的異質性較高，通過逐一剔除單項研究法發現，兩篇文獻[10,13]導致了Meta分析的高異質性，但納入或剔除這兩篇文獻對Meta分析結果無顯著影響[OR=1.42，95%CI(1.29～1.56)，P<0.000 01]。分析該兩項研究導致高異質性的原因，可能是納入的人群異質性導致的。該兩項研究納入的人群是后循環TIA，而其他研究是TIA，丁苯酞的作用主要是促進側支循環的作用，而后循環的側支相對少。

綜上所述，丁苯酞治療TIA具有較好的有效性和安全性，鑒于納入的研究具有一定的局限性，還需設計更大規模臨床隨機對照研究進行驗證。