晚期非小細胞肺癌一線化療敏感性與EGFR、KRAS基因狀態的關系

胡江葦，項信青，樓國梁，管 偉，何俊明

(義烏市中心醫院 心胸外科，浙江 義烏 322000)

肺癌位居我國惡性腫瘤發病率及死亡率首位。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)約占肺癌病理類型的80%，細胞毒性藥物化療及分子靶向治療為晚期NSCLC患者的首選治療方案[1-2]。EGFR基因狀態是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的預測因子[3]，KRAS作為EGFR信號轉導的下游基因，其突變被認為是一種預后相關因子[4-5]。本研究探討晚期非小細胞肺癌一線化療敏感性與EGFR、KRAS基因狀態的關系，以期為個體化臨床化療工作提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月—2018年1月義烏市中心醫院收治的晚期NSCLC患者178例，所選患者均經組織病理檢查證實，至少有一個可測量病灶，TNM分期IIIb～IV期。排除臨床資料不完整、合并其他部位腫瘤以及既往接受過全身抗腫瘤治療的患者。其中男117例，女61例；年齡26～76歲，平均(59.48±10.24)歲；TNM分期IIIb期49例，IV期129例。本研究經醫院倫理委員會批準，所選患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 給予含吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、培美曲賽、多西他賽在內的含鉑或單藥化療方案。吉西他濱1～1.25 g/m2，d1、d8，治療21 d為一個周期；長春瑞濱25 mg/m2，d1、d8，治療21 d為一個周期；紫杉醇175 mg/m2，d1，治療21 d為一個周期；培美曲賽500 mg/m2，d1，治療21 d為一個周期；多西他賽75 mg/m2，d1，治療21d為一個周期；聯合或不聯合順鉑75 mg/m2(或奈達鉑75 mg/m2)，d1，治療21 d為一個周期。

1.3 療效評價 采用上述一線化療藥物治療2個周期后進行療效評價，按照實體瘤療效評價標準(RECIST)[6]分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。對患者進行隨訪，隨訪截止日期為2019年3月1日，記錄患者從首次用藥到疾病進展或由于任何原因引起死亡的時間，即無進展生存期(PFS)。

1.4 EGFR、KRAS基因突變 采用探針擴增阻滯突變系統(ARMS)檢測EGFR基因18、19、20、21外顯子突變情況，KRAS基因12、13密碼子上7種體細胞突變情況。

1.5 統計學分析 采用統計學軟件SPSS 22.0，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制無進展生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 EGFR、KRAS基因突變 178例患者中檢出EGFR突變33例，突變率為18.54%；檢出KRAS突變28例，突變率為15.73%。

2.2 EGFR、KRAS基因突變與臨床特征關系 鱗癌與非鱗癌患者EGFR基因突變比例比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 EGFR、KRAS基因突變與臨床特征關系

2.3 EGFR、KRAS基因突變與化療療效關系 EGFR突變型患者ORR(16/33, 48.48%)、DCR(26/33, 78.79%)分別高于EGFR野生型患者的ORR(43/145, 29.66%)、DCR(83/145, 57.24%)，差異均有統計學意義(P<0.05)； KRAS突變型患者ORR(4/28, 14.29%)、DCR(12/28, 42.86%)分別低于KRAS野生型患者的ORR(55/150, 36.67%)、DCR(97/150, 64.67%)，差異均有統計學意義(P<0.05)。

2.4 EGFR、KRAS基因狀態對無進展生存期的影響 EGFR突變型患者中位無進展生存期(12.31個月)優于EGFR野生型(7.28個月)，KRAS野生型患者中位無進展生存期(8.57個月)優于KRAS突變型(6.12個月)，差異均有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

A：EGFR；B：KRAS。圖1 EGFR、KRAS基因狀態對患者無進展生存期的影響

3 討論

EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，EGFR基因突變是EGFR-TKIs療效最強的預測因素，但目前關于EGFR基因狀態與NSCLC患者化療療效之間的關系尚存在一定爭議[7-8]。研究顯示[9-10]，NSCLC患者EGFR基因突變與核苷酸切除修復交叉互補基因1(ERCC1)表達密切相關，其中EGFR突變型患者機體ERCC1處于低表達狀態，而ERCC1低表達患者可能從鉑類為主的化療方案中獲益，推測ERCC1低表達的癌細胞的DNA損傷修復能力較低，因此EGFR突變型患者對化療更為敏感[11-12]。本研究結果顯示，EGFR突變型患者中位無進展生存期優于EGFR野生型，與趙靜等[13]報道結果相似。

KRAS基因是一種原癌基因，是RAS基因家族之一，定位于人體12號染色體上。KRAS編碼具有GTPase活性的小分子G蛋白，該蛋白可起到分子開關的作用。當該蛋白與三磷酸鳥苷(GTP)結合時，可激活下游多個信號通路，包括PI3K通路、Ral通路等，當該蛋白與二磷酸鳥苷(GTP)結合時，則信號通路關閉[14-15]。KRAS突變常發生在12、13以及61號密碼子上，研究[16]發現，KRAS基因突變與多種惡性腫瘤，如結直腸癌、NSCLC、胰腺癌以及乳腺癌等的發生密切相關。本研究結果顯示，KRAS基因突變與晚期NSCLC患者臨床病理特征無明顯相關性，可能與本研究的研究對象種族、地域、樣本量以及選擇偏倚等因素有關。另本研究結果顯示，KRAS突變型患者ORR、DCR分別明顯低于KRAS野生型患者，與相關報道結果相似[17-18]，提示KRAS基因突變可導致晚期NSCLC患者對一線化療藥物敏感性降低。此外，KRAS野生型患者中位無進展生存期明顯優于KRAS突變型，與相關報道結果一致[19-20]，提示KRAS基因突變可導致晚期NSCLC患者臨床預后變差。

綜上所述，EGFR突變型晚期NSCLC患者一線化療方案療效高于EGFR野生型患者，KRAS突變型晚期NSCLC患者一線化療方案療效低于KRAS野生型患者，EGFR突變可能是晚期NSCLC患者預后的保護性因素，KRAS突變可能是晚期NSCLC患者預后的負性因素。