甘精胰島素聯(lián)合口服降糖藥療效不佳的用藥選擇
——門冬胰島素案例分享1例

徐爽(案例提供)，梁琳瑯(點評)

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽 110000

1 病例資料

患者男性，退休，66歲。因多飲、多尿6年，加重伴體重減輕1年，間斷心慌、手抖1個月入院。患者于6年前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、多飲、多尿等癥狀，在本院內(nèi)分泌科門診查空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)13.6mmol/L，尿酮體(+)，診斷為2型糖尿病合并酮癥。酮癥治愈后口服鹽酸二甲雙胍片0.5g、2/d，全天血糖控制尚可。3年前因血糖控制不佳入我院治療，F(xiàn)PG 18.6mmol/L，餐后血糖(postprandial glucose,PPG)21.4mmol/L，糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc,HbA1c)9.8%，給予甘精胰島素28U睡前皮下注射，并聯(lián)合口服二甲雙胍500mg/ d TID，血糖控制好轉(zhuǎn)后出院。出院后自行根據(jù)間斷血糖監(jiān)測結(jié)果逐漸調(diào)整甘精胰島素劑量。近1年來多飲、多尿癥狀加重，伴體重減輕。近1個月經(jīng)常于夜間間斷出現(xiàn)心慌、手抖、出虛汗，未測夜間血糖，多次自行進餐好轉(zhuǎn)。近日自測FPG 12.0～13.0mmol/ L，PPG 16.0～19.0mmol/L，為調(diào)整治療入住我院。目前使用甘精胰島素劑量每日40U(患者入院前自行根據(jù)血糖情況，增加劑量至40U)，睡前皮下注射。

既往有高血壓病，否認冠心病等慢性疾病史，否認肝炎、結(jié)核等傳染病病史，無外傷手術(shù)及輸血史，否認藥物食物過敏史。否認家族性遺傳病史。吸煙史30余年，有飲酒史。

查體：身高173cm，體重71kg，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)23.7kg/m2，腰圍88cm，血壓150/112mmHg。神志清楚，雙瞳孔等大等圓，淺表淋巴結(jié)未觸及，鞏膜無黃染，頸軟，頸靜脈無怒張，心界不大，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，雙肺聽診無啰音，腹平軟，肝脾未觸及，雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢無水腫。病理性反射未引出。

實驗室檢查：入院時FPG 13.6mmol/L，早餐后2h血糖18.5mmol/L，HbA1c)9.9%，空腹C肽0.6ng/ mL，2兩饅頭餐2h C肽1.8ng/mL(胰島功能明顯衰減)；血酮體正常；尿常規(guī)示尿蛋白(+)，尿微量白蛋白/尿肌酐＞300m g/g，尿蛋白定量1.9g/24h；血肌酐98μmol/L，估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)65.82mL/(min?1.7 3 m2)；血脂檢查示總膽固醇(total cholesterol,TC)6.10mmol/L，甘油三酯(triglyceride,TG)2.35mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)3.78mmol/L；糖尿病相關(guān)自身抗體檢測均為陰性；心電圖檢查提示竇性心動過速；眼底檢查診斷為糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Ⅰ期)、視網(wǎng)膜動脈硬化。加強監(jiān)測血糖發(fā)現(xiàn)凌晨3點血糖3.8mmol/L，且無低血糖癥狀。

入院診斷：2型糖尿病，糖尿病性視網(wǎng)膜病變(Ⅰ期)，糖尿病合并慢性腎臟病(CKD 2期)，高血壓2級，高脂血癥。

2 初步分析

患者老年男性，體型中等，糖尿病病史6年，合并糖尿病性視網(wǎng)膜病變、腎病、高血壓及高血脂，近1年來多飲、多尿癥狀加重，伴體重減輕，近1個月常于夜間間斷出現(xiàn)心慌、氣短等癥狀，進餐可好轉(zhuǎn)，自測空腹及餐后血糖明顯增高，甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍較大劑量依舊控制不佳。根據(jù)患者病情，可以選擇的治療方案如下：①增加口服藥種類？②基礎(chǔ)加餐時胰島素(3短1長)強化治療？③預(yù)混胰島素類似物2～3次/d皮下注射？等。

3 診治經(jīng)過

患者治療方案中基礎(chǔ)胰島素劑量較大0.56U/(kg?d)，且已出現(xiàn)夜間低血糖，繼續(xù)增加基礎(chǔ)胰島素劑量不僅難以控制FPG、使HbA1c達標，還會增加嚴重低血糖風(fēng)險；二甲雙胍為1500mg/d，具有劑量優(yōu)化空間；因患者胰島功能明顯衰減，補充餐時胰島素治療應(yīng)是直接應(yīng)對措施，而加用口服藥種類不宜做為優(yōu)選。根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》高血糖控制路徑建議：當(dāng)HbA1c≥9.0%、FPG≥11.0mmol/ L時，可行胰島素短期強化治療，強化治療方案可以是基礎(chǔ)加餐時胰島素(1長3短)，或是預(yù)混胰島素類似物2～3次d注射治療。考慮到方案調(diào)整、出院前轉(zhuǎn)換、注射裝置等的簡單便利及經(jīng)濟性，采用了優(yōu)化胰島素方案為預(yù)混胰島素(門冬胰島素30)2次/d注射，既可同時控制空腹和餐后血糖，不增加低血糖風(fēng)險，又用單一注射裝置解決全天胰島素注射，并具有藥物經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。由于患者存在夜間低血糖，入院第1天晚上甘精胰島素減量至28U，凌晨3點血糖3.8mmol/L，未再出現(xiàn)心慌、手抖，次日FPG 9.5mmol/L，較之前有好轉(zhuǎn)，說明此前可能有更為嚴重的低血糖。因空腹胰島素及糖負荷后胰島素分泌差，仍需全天胰島素覆蓋，故改為門冬胰島素30每日2次皮下注射；二甲雙胍劑量同時優(yōu)化至2000mg/d，并采用緩釋片口服1次/d，因此將門冬胰島素30起始轉(zhuǎn)換劑量設(shè)定為20U/d。住院期間血糖監(jiān)測結(jié)果見表1。

表1 住院期間血糖監(jiān)測結(jié)果(5點血糖)

出院后隨訪，4周后患者FPG 4～6.5mmol/L，PPG 8～10mmol/L，降糖治療方案門冬胰島素30早14U晚12U皮下注射，二甲雙胍緩釋片2000mg/d，無胃腸道不良反應(yīng)，未在出現(xiàn)心慌、手抖，患者對當(dāng)前治療方案滿意，監(jiān)測血糖，定期復(fù)診。

4 案例點評

2型糖尿病指南永遠是言近旨遠的，故知易而行難。學(xué)習(xí)2型糖尿病是需要循于指南，但不可拘于指南。雖然《中國2型糖尿病防治指南》、《美國糖尿病學(xué)會防治指南》強調(diào)二甲雙胍的基礎(chǔ)用藥[1-2]，但是當(dāng)二甲雙胍聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素血糖控制無法達標的時候，我們又該如何處置呢？

該患者使用基礎(chǔ)胰島素和口服二甲雙胍控制血糖，調(diào)整劑量超過3個月當(dāng)HbA1c仍然不達標，應(yīng)及時分析原因，并合理調(diào)整治療方案。經(jīng)權(quán)衡利弊，更換為預(yù)混門冬胰島素30每日2次注射。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，預(yù)混胰島素類似物不僅可以控制空腹血糖，還同時控制餐后血糖，并且低血糖發(fā)生風(fēng)險與基礎(chǔ)胰島素相當(dāng)，安全性良好。本病例的胰島素優(yōu)化方案選擇和臨床效果給予我們深刻的啟發(fā)。

該患者治療調(diào)整的成功經(jīng)驗在于：①該老年患者已經(jīng)有糖尿病視網(wǎng)膜病變及腎病(后者不除外腎源性疾病)，但eGFR下降程度并非二甲雙胍的應(yīng)用禁忌。值得注意的是：患者曾酮癥起病，入院調(diào)整為門冬胰島素30，劑量不大，血糖控制明顯好轉(zhuǎn)，說明患者對胰島素敏感，結(jié)合其分泌減低的C肽水平，2型糖尿病診斷有待商榷，不除外成人隱匿自身免疫糖尿病的可能；但胰島素劑量大幅下調(diào)血糖控制好轉(zhuǎn)亦不除外腎小球濾過率下降使胰島素在腎臟滅活減少所致；②近一個月心慌手抖，必須排除低血糖，加強監(jiān)測、調(diào)整治療是當(dāng)務(wù)之急；③患者BMI只有23.7kg/m2(非肥胖)，胰島素抵抗不會很嚴重，但用了甘精胰島素28U(較高劑量)，空腹血糖(清晨)依然達到9.5mmol/L，必須警惕以往清晨高血糖是否存在somogi現(xiàn)象(基礎(chǔ)胰島素過量的問題突顯)；④換用門冬胰島素30早14U、晚12U皮下注射，基礎(chǔ)胰島素減至18.2U/d，卻增加餐時胰島素7.8U/d，實現(xiàn)了空腹與餐后血糖雙滿意，說明胰島素用法存在“基礎(chǔ)量偏大、餐時胰島素不足”的問題；⑤改變二甲雙胍用法：緩釋片2000mg口服1/d，同時將甘精胰島素(28U/d)轉(zhuǎn)換為門冬30胰島素(早14U、晚12U皮下注射)后，從每日4次用藥(3次口服，1次注射)，減少為3次(1次口服，2次注射)；患者依從性會改善，提高了生活質(zhì)量，并不增加低血糖反應(yīng)，對老年患者更有利于堅持胰島素治療。

該患者的失敗經(jīng)驗在于：①該患者6年前起病是以無誘因出現(xiàn)“酮癥、高血糖”，當(dāng)初沒有及時評估胰島β細胞功能，筆者認為該患者雖為2型糖尿病，但是起病就酮癥，說明胰島素(基礎(chǔ)與餐時)是不足的，需要基礎(chǔ)胰島素和餐時胰島素雙補，只補基礎(chǔ)胰島素會存在“木桶定律”；②該患者頻發(fā)手抖、心慌，但未監(jiān)測血糖，不能確診低血糖的存在，這大大增加了治療的盲目性和胰島素的濫用。對病程較長的，且合并多種并發(fā)癥的老年糖尿病患者，這是極為不利的。患者近一年出現(xiàn)體重下降，提示血糖控制差，體內(nèi)胰島素水平低下，血糖波動大，分解代謝旺盛，這也加速并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。

二甲雙胍是2型糖尿病治療的基礎(chǔ)用藥，如二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素血糖控制不佳，應(yīng)審視二甲雙胍劑量是否優(yōu)化到位，且可以通過采用緩釋劑型減少用藥次數(shù)，以增加患者依從性，進一步發(fā)揮聯(lián)合胰島素治療優(yōu)勢互補、取長補短的諸多優(yōu)勢；與胰島素起舞，也要抽絲剝繭，理清基礎(chǔ)與餐時胰島素的需求比例，勿持一物而亂砌。筆者認為：該患者從獨倚基礎(chǔ)胰島素，到胰島素餐時管理，實現(xiàn)了舉重若輕、春風(fēng)化雨的療效，這是每一位的醫(yī)學(xué)工作者必須深思的。