知柏地黃丸在女童特發性中樞性性早熟中的應用效果

王仕奎，馮斌

(1.河南省省立醫院 兒科，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院 兒科，河南 鄭州 450008)

特發性中樞性性早熟是兒童最常見的青春期發育異常類型，其主要是由于下丘腦-垂體-性腺軸的過早啟動而出現的一種兒科內分泌系統疾病，主要臨床表現為青春期前提前出現第二性征，如身高快速增長，同時伴隨乳房發育或睪丸增大，出現陰毛、腋毛等。性早熟以女童多見，其發病率約為男童的6倍[1]。女童性早熟常在8歲前出現乳房增大，有的出現陰道分泌物增多，或者10歲前月經初潮。由于其青春期提前啟動，骨齡明顯超過其實際年齡1歲以上，骨骺閉合時間提前，生長時間縮短，因而影響正常身高發育，成年后常出現身材矮小。目前特發性中樞性性早熟治療的重點是控制和延緩性發育和成熟程度，延緩骨骺閉合時間，盡量使性早熟兒童成年身高達到遺傳靶身高或理想的身高[2]。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取河南省省立醫院和河南中醫藥大學第一附屬醫院門診2015年1月至2017年12月明確診斷為特發性中樞性性早熟的85例患兒，按照隨機數表法分為對照組(40例)和觀察組(45例)。患兒性別均為女性。對照組兒童年齡6.0～9.7歲，平均(8.5±1.2)歲；身高117.8～130.8 cm，平均(122.3±2.9)cm；骨齡7.5～11.5歲，平均(9.8±0.7)歲。觀察組兒童年齡6.3～9.8歲，平均(8.4±1.1)歲；身高120.2～129.5 cm，平均(123.5±2.7)cm；骨齡7.9～11.5歲，平均(9.7±0.8)歲。兩組患兒年齡、身高、骨齡資料相比，差異無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患兒均符合中華醫學會兒科學會內分泌遺傳代謝組2007年制定的特發性中樞性性早熟的診斷標準[3]，排除繼發性中樞性性早熟。本研究經河南省省立醫院醫學倫理委員會批準通過，患兒家屬知情同意，簽署本研究知情同意書。

1.2 治療方法對照組患兒接受注射用醋酸曲普瑞林(法國益普生生物技術公司，國藥準字H200150525)治療，每千克體質量每次100 μg，最大劑量3.75 mg，皮下注射，每4周注射1次，治療過程中根據患兒性腺軸及身高增長情況等調整劑量。治療過程中出現生長速度小于4 cm·a-1的時候，聯合應用生長激素治療，用藥劑量為0.15～0.20 U·kg-1·d-1，每天晚上臨睡前30 min皮下注射，12個月為1個療程。觀察組在對照組基礎上加服知柏地黃丸(仲景宛西制藥股份有限公司，國藥準字Z41021904)，早晚各服1次，每次8丸。兩組均持續治療1～2 a。

1.3 觀察指標治療6、12、24個月時復診，檢測血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、雌二醇(estrogen，E2)水平，觀察兩組患兒治療過程中身高、骨齡變化情況。

2 結果

2.1 生長發育指標兩組患兒治療6、12、24個月后身高均增加，隨著年齡的增長，骨齡增長速度逐漸減慢，兩組差異有統計學意義(均P<0.05)。對照組生長速度在24個月內呈減慢趨勢，觀察組在12個月內呈加快趨勢，12個月后出現下降，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒生長發育指標

2.2 性激素水平經治療，兩組患兒血清E2水平及LH、FSH基礎值和峰值均降低，觀察組血清E2水平及LH、FSH基礎值和峰值均低于對照組，兩組差異有統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患兒性激素水平

3 討論

青春期發育提前稱為性早熟，臨床上分為中樞性性早熟和外周性性早熟兩大類，中樞性性早熟又分為特發性和繼發性[4]。性早熟的發病原因與基因、遺傳代謝性疾病、外源性激素攝入、種族、性別、肥胖等因素均有關系。近些年性早熟發病率有逐年增高趨勢，且女童發病率高于男童。女童性早熟80%以上是特發性中樞性性早熟[5]。特發性中樞性性早熟需要積極進行治療，否則會影響患兒身高，同時可能影響患兒心理健康及正常的學習及社交等活動，也可能導致成年后雌激素靶器官腫瘤發病率升高[6-7]。

性早熟女童由于下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素，使患兒性激素水平升高，過早出現乳房發育、月經初潮及陰毛生長等第二性征。過早分泌的雌激素會導致生長加速，但是由于其有加速骨骺閉合的作用，身高增長提前截止，最終導致成年期身材矮小[8]。目前，相關臨床科室醫生均在積極研究可有效治療特發性中樞性性早熟的中西醫方案。對于特發性中樞性性早熟患兒，治療以藥物對癥治療為主，主要采用促性腺激素釋放激素類似物治療，醋酸曲普瑞林是其中的一種代表藥物，目前是臨床治療特發性中樞性性早熟的常用藥物[9-10]。促性腺激素釋放激素類似物可以抑制性腺軸的功能，使性激素分泌量減少，從而抑制患兒的性發育。此外，促性腺激素釋放激素類似物還可以有效減緩骨齡的增長，實現年齡對骨齡的“追趕”，使骨齡與年齡的比值下降。

中醫認為人的生長發育和生殖功能都與腎精、腎氣密切相關。小兒“脾常不足”“肝常有余”“腎常虛”，易出現腎陰不足、相火偏亢，或者恣食肥甘食物，痰濕壅滯，導致氣血不暢，或者由于精神心理因素，出現肝氣郁結而致肝郁化火，以上因素均會導致陰陽失衡、沖任失調，從而引起天癸早至，生殖功能亢進，出現性早熟[11]。知柏地黃丸的成分包括熟地黃、知母、山藥、黃柏、澤瀉、茯苓、山茱萸、牡丹皮等8味中藥。方中六味地黃丸滋腎、肝、脾之陰，以滋腎陰為主，是謂“三補”；澤瀉利濕濁，牡丹皮泄相火，茯苓滲脾濕，是謂“三瀉”；知母、黃柏降相火，瀉腎火。諸藥合用，共奏滋腎陰、瀉相火之效，能改善患兒腎陰虛情況，抑制早熟的癥狀。

目前治療特發性中樞性性早熟的西藥以曲普瑞林等為主，但由于部分家屬憂懼西藥的不良反應或者患兒不愿配合，會影響治療效果。中醫從其角度出發，利用中藥調理患兒腎陰虛之癥狀。中西醫結合治療女童特發性中樞性性早熟，可以有效降低性激素水平，抑制及延緩過早的性發育，提高臨床治療效果。