神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療新生兒缺氧缺血性腦病的效果及對神經(jīng)功能的影響

李利香

(溫縣婦幼保健院 兒科，河南 焦作 454850)

新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxie-ischemic encephalopathy，HIE)是比較常見的新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要病因是圍生期患兒缺氧缺血導(dǎo)致腦組織病變，出現(xiàn)腦梗死、腦水腫和顱內(nèi)出血等病理改變，具有較高的致殘率和致死率。HIE是繼發(fā)于圍生期窒息的腦損傷的常見原因[1]，這些患兒中有25%～30%患有永久性神經(jīng)障礙[2]。根據(jù)Sarnat標(biāo)準(zhǔn)[3]，HIE可以分為輕度、中度或重度。大多數(shù)輕度HIE新生兒預(yù)后較好[4]。嚴(yán)重的HIE可導(dǎo)致較高的新生兒死亡風(fēng)險(xiǎn)以及長期的神經(jīng)功能障礙，包括腦癱、智力低下、學(xué)習(xí)障礙和癲癇病[5]。對于中度至重度HIE新生兒，低溫療法已被視為標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但僅部分有效[6]。當(dāng)前，缺乏完善的有效療法[7]，維持生理參數(shù)的輔助醫(yī)學(xué)療法仍然是標(biāo)準(zhǔn)療法。對于由HIE引起的高神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率，需要開發(fā)新的藥物來治療新生兒HIE。納洛酮可改善HIE患兒神經(jīng)細(xì)胞缺氧缺血，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和恢復(fù)自主呼吸的作用。神經(jīng)節(jié)苷脂可抑制人體興奮性氨基酸神經(jīng)毒性，增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子活性，保護(hù)顱神經(jīng)和腦組織細(xì)胞膜，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，納洛酮與神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合治療HIE具有協(xié)同作用[8-9]。本研究旨在分析神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床效果及對神經(jīng)功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2018年12月溫縣婦幼保健院收治的66例HIE患兒為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組與觀察組。對照組33例，其中男20例，女13例，胎齡為37～42周，平均(38.77±1.34)周，出生體質(zhì)量為1.5～4.6 kg，平均(4.0±0.4)kg。觀察組33例，其中男18例，女15例，胎齡為37～42周，平均(38.90±1.13)周，出生體質(zhì)量為1.5～4.6 kg，平均(3.7±0.5)kg。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)足月兒；(2)符合2005年長沙會(huì)議制定的HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)顱腦MRI或顱腦CT檢查證實(shí)為HIE；(3)家屬知曉本研究并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)由鈍器打擊等外力因素造成的顱腦損傷；(2)蛛網(wǎng)膜下腔出血等非窒息因素造成的顱內(nèi)損傷；(3)合并先天畸形、嚴(yán)重貧血、敗血癥和代謝性疾病；(4)重度感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法兩組均接受常規(guī)治療，包括維持良好通氣功能，維持腦和全身良好的血流灌注，維持血糖在正常范圍，控制驚厥，治療腦水腫等。給予對照組0.1 mg·kg-1·d-1納洛酮(蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥，國藥準(zhǔn)字H20103564)與100 g·L-1葡萄糖溶液20 mL混合，靜脈注射，連續(xù)治療7～10 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用神經(jīng)節(jié)苷脂(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H2008378)，20 mg神經(jīng)節(jié)苷脂與100 g·L-1葡萄糖溶液10 mL混合，靜脈注射，每日1次，連續(xù)治療7～10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 (1)顯效：癥狀消失，呼吸平穩(wěn)，肌張力和原始反射恢復(fù)正常，意識清晰，無驚厥癥狀。(2)有效：癥狀消失或明顯改善，呼吸平穩(wěn)，肌張力改善，原始反射部分引出，驚厥減輕，精神好轉(zhuǎn)、意識轉(zhuǎn)清。(3)無效：呼吸、驚厥與肌張力等相關(guān)指標(biāo)無明顯好轉(zhuǎn)。將顯效、有效計(jì)入總有效并計(jì)算總有效率。

1.4.2神經(jīng)功能 采用新生兒20項(xiàng)行為神經(jīng)評分法(neonatal behavioral neurological assessment，NBNA)測評患兒治療前和治療后的神經(jīng)功能，評估的子項(xiàng)目包括被動(dòng)肌張力(共計(jì)4項(xiàng))、主動(dòng)肌張力(共計(jì)4項(xiàng))、行為能力(共計(jì)6項(xiàng))、原始反射(共計(jì)3項(xiàng))和一般反應(yīng)(共計(jì)3項(xiàng))，總分40分，低于36分視為行為神經(jīng)異常，等于或者超過36分視為行為神經(jīng)正常。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對照組臨床總有效率低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床總有效率比較(n，%)

2.2 神經(jīng)功能治療前，兩組神經(jīng)功能評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對照組神經(jīng)功能評分低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒神經(jīng)功能評分比較分)

3 討論

HIE破壞性后果包括神經(jīng)發(fā)育障礙，如腦癱、終生認(rèn)知障礙和癲癇。在HIE中，有一段時(shí)間血流減少，然后進(jìn)行再灌注，并進(jìn)行短暫的能量恢復(fù)，然后發(fā)生繼發(fā)性能量衰竭。治療的目的是防止始于缺血和再灌注的一系列事件導(dǎo)致的二次能量衰竭和不可避免的細(xì)胞死亡，這是“機(jī)會(huì)之窗”。在此窗口中，關(guān)于傷害機(jī)制的理論表明，隨著數(shù)小時(shí)至數(shù)周的傷害發(fā)展，興奮性毒性和氧化應(yīng)激起著重要作用。

HIE尚無特異性的治療方法，目前主要給予保持通氣換氣、維持和改善生命體征等方面的對癥治療。納洛酮屬于阿片受體拮抗劑，常用于救治急性酒精中毒及嗎啡麻醉術(shù)后解除呼吸抑制。納洛酮可與心腦血管等器官部位的阿片受體結(jié)合，解除阿片受體的抑制作用，增加心輸出量和腦細(xì)胞灌注，改善呼吸和腦部血液循環(huán)，從而減輕腦水腫和大腦缺氧缺血性損傷。此外，納洛酮可減輕興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用，抑制自由基釋放，幫助患兒快速蘇醒，減輕腦部損傷。神經(jīng)節(jié)苷脂是一類糖鞘脂，其基本成分為寡糖鏈與神經(jīng)酰胺，廣泛分布于哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜和神經(jīng)系統(tǒng)，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長分化，促進(jìn)大腦及神經(jīng)組織正常發(fā)育[10]。圍生期患兒的血腦屏障尚未發(fā)育完善，加上缺氧缺血導(dǎo)致腦組織損傷，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂可較易透過血腦屏障進(jìn)入受傷區(qū)域，調(diào)控細(xì)胞膜蛋白功能，促進(jìn)神經(jīng)再生，使受損細(xì)胞恢復(fù)其原有功能。神經(jīng)節(jié)苷脂是主要位于神經(jīng)元膜中的鞘脂[11]。神經(jīng)節(jié)苷脂在維持膜的完整性和調(diào)節(jié)大腦發(fā)育中起關(guān)鍵作用[12]，缺氧缺血后觀察到幾種神經(jīng)節(jié)苷脂減少[13]。實(shí)驗(yàn)研究表明，神經(jīng)節(jié)苷脂可以預(yù)防神經(jīng)元凋亡[14]，并減輕腦損傷[15]。這些發(fā)現(xiàn)表明，神經(jīng)節(jié)苷脂可以作為新生兒HIE的有前途的治療選擇。本研究顯示，觀察組臨床總有效率和NBNA評分均高于對照組，這與劉后存等[16]研究結(jié)果一致，表明神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮能提高治療效果，改善神經(jīng)功能。

總之，神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合納洛酮在HIE的臨床治療中效果顯著，能使新生患兒的神經(jīng)功能得到有效改善，應(yīng)加以推廣。但本研究選取樣本較少，加之未進(jìn)行更遠(yuǎn)期的療效觀察，此結(jié)論有待多中心大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。