CHRNE 基因復合雜合突變致先天性肌無力綜合征1 例并文獻復習

孫瑩 王惠萍 段麗芬 王左華 王春霞 張霞

（昆明市兒童醫院神經內科 云南 昆明 650228）

1.臨床資料

患兒，女，1 歲，因“雙眼瞼下垂、聲音低微近11 月余，伴咳嗽一天”于2017 年8 月15 日入院，患兒生后2 個月家長發現雙眼瞼下垂，有晨輕暮重表現，出生后常嗆奶、聲音低微，無四肢無力及呼吸困難，運動發育里程碑大致正常。入院神經系統查體：雙上瞼下垂，雙側眼肌疲勞試驗陽性，雙瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，雙眼球活動受限，咽反射減弱，四肢肌力肌張力正常，反射對稱引出，病理征陰性。父母體健，無肌無力家族史，無異常孕產史。入院實驗室檢查：血常規、血生化、胸部CT、腦電圖、頭顱MRI 正常，AChR 抗體陰性，新斯的明實驗陽性。

為進一步檢查，經患兒家屬知情同意，抽取患兒及父母外周靜脈血各3ml，送北京邁基諾醫學檢驗所進行神經肌肉病panel-V4 檢測。結果回報：乙酰膽堿受體CHRNE 基因存在兩個位點復合雜合突變：①c.1227_1228insCCCGCCAGCTGCCTTC，導致氨基酸改變 p.C410Pfs*51(移碼突變)，來源于父親（圖1）。②c.442T>A(編碼區第 442 號核苷酸由胸腺嘧啶變異為腺嘌呤)，導致氨基酸改變 p.C148S(第 148 號氨基酸由半胱氨 酸變異為絲氨酸)，為錯義突變，來源于母親（圖2）。父母均為雜合子，HGMD 專業版數據庫已報道與先天性肌無力綜合征（Congenital myasthenic syndrome CMS）相關[1-2]。該基因變異為致病性變異。

確診后給予患兒小劑量嗅比斯的明（15mg 每次，每日2 次）口服，眼瞼下垂及聲音低微有好轉，后家長自行停藥，隨訪1年10 月，目前患兒2 歲，病情穩定，運動、智力、認知反應正常，雙眼瞼下垂及聲音低微同前，無加重，家長描述不影響生活及玩耍。

圖1：c.1227_1228insCCCGCCAGCT–GCCTTC， 導 致 氨 基 酸 改 變 p.C410Pfs*51(移碼突變)，來源于父親。

圖2：c.442T>A(編碼區第 442 號核苷酸由胸腺嘧啶變異為腺嘌呤)，導致氨基酸改變 p.C148S(第 148 號氨基酸由半胱氨 酸變異為絲氨酸)，為錯義突變，來源于母親。

2.討論

先天性肌無力綜合征（congenital myasthenic syndrome,CMS）是一組由于遺傳基因缺陷導致的神經肌肉接頭傳導功能障礙的遺傳異質性疾病。

該病于1960 年由Millichap 等報道，但直到1977 年，Engel 才首次報告了首個CMS 致病病因—乙酰膽堿酯酶缺乏[3]。一個印度的耗時8 年的研究[4]表示，314 個有肌無力的患者中，4.8%的都是CMS,但是都沒有得到遺傳學的診斷。一項英國的最新研究顯示，每年被基因確診的CMS 患者為9.2%[5]。

大部分的CMS 均為常染色體隱性遺傳，散發病例多見，慢通道綜合征是唯一的常染色體顯性遺傳CMS[5]。

正常情況下，運動神經元釋放乙酰膽堿（acetylcholine，ACh），與乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AChR）結合，啟動肌肉收縮[6]?；虻漠惓８淖兞舜送緩较嚓P蛋白的結構及功能，從而影響了神經肌肉接頭的傳遞，導致肌無力發生。

到目前為止，已有超過30 個編碼此通道途徑的基因缺陷被發現。按照在運動終板的位置可分為編碼突觸前、突觸、突觸后蛋白的基因[5]。按照編碼的蛋白質的功能可分為8 大類[6]。其中，超過一半為編碼AChR 亞基的基因，而編碼乙酰膽堿受體ε 亞單位的CHRNE 基因突變在CMS 的 病因中占75%～80%[7]。

乙酰膽堿受體由2α,β,δ,ε5 個亞基組成,分別由CHRNA1,CHRNB1,CHRND,CHRNE 基因編碼[7]，CHRNE 基因定位于17p短臂上[3]，CHRNE 基因突變形式可分為4 型[1,6]目前，人類基因數據庫報道了117 個CHRNE 基因突變，其中包括57 個錯義突變[8]。

研究表明，所有類型的CMS 都有類似的臨床表現[3,7]：①起病早，大部分起病于出生后不久或兒童早期；②癥狀呈波動性；③典型的無力發生在眼肌及面部肌肉，主要表現為眼瞼下垂、眼球活動受限，肌肉易疲勞、吸允無力、哭聲低微等表現，嚴重及病程長的病例可有近端肢體無力、呼吸受累、脊柱側彎等；④可有類似肌病的表現如肌肉萎縮；⑤重癥肌無力相關免疫抗體陰性；⑥部分有陽性家族史；⑦重復電刺激可見衰減現象，然而有的病例起病晚，無力更常見于肢體及軀干肌肉，重復電刺激的衰減僅僅見于延長刺激后。

由于出現眼瞼下垂，晨輕暮重，新斯的明實驗陽性，CMS 患者常被誤診為臨床常見的重癥肌無力，并早期大量使用激素治療，造成過度治療[10]，但CMS 患者神經肌肉接頭相關免疫性抗體陰性，病程相對長且良性，起病早，病情穩定，不易因感染等因素迅速進展及產生危象，且對膽堿酯酶抑制劑有非常好的反應，這些都可以用來鑒別。

大部分CMS 是可以治療的，目前用于治療CMS 的藥物有膽堿酯酶抑制劑（嗅比斯的明，3，4-二氨基吡啶）、腎上腺素激動劑、乙酰膽堿受體通道長時程開放阻滯劑（奎尼?。?。膽堿酯酶抑制劑有效是支持肌無力綜合征的有利證據，嗅比斯的明在CHRNE 基因突變的突觸型的CMS 中，可以增加單劑量ACh 對AChR的激動作用。但是對于某些類型，如慢通道綜合征和膽堿酯酶缺乏癥，使用膽堿酯酶抑制劑會加重病情[3]。

因此，對于臨床疑診CMS 的患者，可以試用嗅比斯的明來幫助進一步診斷，而基因診斷對于正確分型，選擇正確的藥物，避免誤用藥物及過度治療具有重大意義[5]。

在本病例中，我們使用了小劑量的新斯的明治療，病情有明顯改善，同國內外相關研究類似。

作為一組可以治療的早發型的先天性肌無力疾病，本研究提示我們在面對一個起病早，出現眼瞼下垂、面肌麻痹、吞咽困難、哭聲低微的兒童時應該了解到CMS 的可能性并進行積極的基因學診斷，能夠幫助我們選擇正確的藥物，改善病情，增強治療的信心。