乙型肝炎相關性肝癌患者肝切除術后腫瘤復發的相關因素調查

王艷巧 陳傳杰 張光文

肝癌是發病率較高的惡性腫瘤之一，起病隱匿、病程進展快、預后較差。目前手術切除仍是治療肝癌的主要方法，但肝癌患者術后的復發率較高，可高達76.8%。50%以上的肝癌其發生與乙型肝炎病毒(HBV)感染有關，且HBV感染的肝癌患者術后復發率顯著高于未合并患者。無論外科技術、手術器械、影像技術等如何進步，乙肝相關性肝癌切除術患者的復發率依然較高，所以防治肝癌術后復發是延長患者生存期的主要措施。現選取我院2016年1月至12月收治的臨床資料完整的102例乙肝相關性肝癌切除術患者為研究對象，探討術后腫瘤復發的相關因素，為臨床預防提供理論支持。

資料與方法

一、一般資料

102例乙肝相關性肝癌切除術患者，納入標準：(1)乙肝診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南2015版》[1]，肝癌診斷標準根據《原發性肝癌診療規范》[2]；(2)術前未進行抗腫瘤治療；(3)術前肝功能均為A級或B級，無淋巴結轉移、遠處轉移；(4)Karnofsky評分>70分；(5)行肝切除術治療；(6)術前有肝癌破裂史；(7)年齡≥18歲；(8)自愿參與調查；(9)臨床資料完整；排除標準：(1)轉移性肝癌；(2)術后未復查者；(3)合并其他惡性腫瘤者；(4)合并其他重大疾病；(5)智力、聽力、視力、認知能力障礙，無法配合完成調查者；(6)術后接受化療或其他抗腫瘤治療；(7)接受肝移植或同時接受肝癌射頻消融術治療；(8)合并HIV、甲型、丙型、戊型肝炎等；(9)圍術期死亡或術后隨訪期間失訪；(10)合并心理、精神疾病者；其中男58例，女44例。年齡41～70歲，平均(52.35±10.37)歲。將該組患者按照其是否復發分為復發組60例和未復發組42例。

二、方法

(一)治療方法 所有患者術前均常規行血常規、血清甲胎蛋白、肝腎功能、血清HBV標記物、腹部彩超、胸部X線正位片等檢查。均由同一組醫護人員實施肝癌切除術治療，于常溫下間歇入肝血流阻斷后行規則肝段切除；術后給予保肝治療(舒肝寧)、緩解疼痛治療(曲馬多緩釋片)、抗病毒(恩替卡韋、阿德福韋酯、拉米夫定等，治療時間需≥6個月)，囑患者術后需要長期服用抗病毒藥以預防復發。術后1年內每個月門診復查AFP、超聲，每3個月查1次CT，若CT發現有可疑病灶，則進一步進行MRI檢查。術后2年每6個月復查1次。采用電話、信函、門診、住院部與登門拜訪相結合的隨訪，共隨訪2年(早期復發)，隨訪日期截止至2018年12月31日。

目前臨床上尚難以準確鑒別原發性肝癌“復發、轉移”的來源，通過結合參考文獻將肝內腫瘤復發的定義如下：AFP陰性但超聲發現可疑病灶，經CT或MRI確診者(肝臟占位在動脈期快速不均質血管強化，靜脈期或延遲期快速洗脫)；或AFP陽性(>25 ng/mL)且經超聲發現可疑病灶者。對于復發的病例根據腫瘤的大小、部位、數目及患者的肝功能情況，行肝癌化療栓塞術(TACE)治療、射頻消融或再次手術治療。

(二)分析方法 采用回顧性分析的方法，根據研究目的、研究者的工作經驗、查閱相關文獻以及結合專家的意見統一設計調查表，逐一詳細查閱、調查。內容包括：年齡、性別、腫瘤數目(單發或多發)、腫瘤直徑、病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤切緣距離、微血管侵犯、衛星灶、包膜侵犯、解剖性肝切除、肝門阻斷時間、術中失血量、是否伴有肝纖維化/肝硬化、術前AFP水平、術后抗病毒治療依從性、術后TACE治療。

(三)質量控制 調查員根據病例的入選標準選擇研究對象，在收集資料前對調查員進行相關培訓。向患者介紹本研究的目的、意義以取得配合，告知患者采用無記名調查法，簽署知情同意書。在專人指導下填寫。對于讀寫困難的患者，有調查人員按照問卷情況逐條提問，結合患者的回答情況填寫。當場回收調查問卷，發現有漏填、錯填及時糾正。

三、統計學處理

采用雙人錄入、核對的形式將所收數據錄入SPSS 20.0，兩組間的比較根據計量資料或計數資料的不同合理選擇統計方法。組間的百分比比較采用卡方檢驗，用的比較采用獨立樣本t檢驗，將經單因素分析產篩選出的指標作為自變量，自變量賦值方法：是=1，否=0，進行多因素logistic回歸分析，計算回歸系數以及優勢比，差異有統計學意義的判定標準為P<0.05。

結 果

一、乙肝相關性肝癌切除術患者術后復發的單因素分析

復發組與未復發組在年齡、術前甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、包膜完整性、結節個數、門靜脈肉眼癌栓、分化程度、微血管侵犯、解剖型肝切除、合并肝纖維化或肝硬化、術后抗病毒治療依從性方面的差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 乙肝相關性肝癌切除術患者術后復發的單因素分析

二、乙肝相關性肝癌切除術患者術后復發的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析發現，術前甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、微血管侵犯、合并肝纖維化或肝硬化、術后抗病毒治療依從性是導致患者術后復發的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

續表1

表2 乙肝相關性肝癌切除術患者術后復發的多因素logistic回歸分析

討 論

本研究結果顯示，術前甲胎蛋白、腫瘤最大直徑、微血管侵犯、合并肝纖維化或肝硬化、術后抗病毒治療依從性是導致患者術后復發的獨立危險因素(P<0.05)。(1)AFP：AFP是一種糖蛋白，由肝臟所產生，是肝癌的一種特異性血清標志物，其血清中含量可間接反映肝細胞生長的情況。60%～70%原發性肝癌患者AFP含量增高，研究報道[3]，AFP>400 ng/mL的肝癌患者肝葉受累、腫瘤體積、浸潤生長及門靜脈血栓形成較低濃度的肝癌患者嚴重。AFP是肝癌的篩查、診斷、治療評估和術后隨訪的一個重要監測指標，其導致肝癌的復發可能與增強癌細胞增殖同時抑制凋亡有關。汪超的研究顯示[4]，術前AFP水平是肝癌術后早期復發的影響因素。周正等將術前AFP水平納入肝癌切除術后復發預測模型中，并顯示有較高的預測價值[5]。(2)腫瘤最大直徑：腫瘤直徑>3 cm是微血管癌栓形成的高危因素。對于該肝癌患者而言，當腫瘤直徑>3 cm時，其生物學特性將更具侵襲性改變。許建等研究顯示[6]，腫瘤直徑是乙肝肝癌切除術患者預后的獨立危險因素。但張鵬等認為[7]，肝癌腫瘤直徑對術后復發并無直接影響。該因素有待進一步研究。(3)微血管侵犯：該指標是肝癌具有侵襲性生物行為的標準，國內一些醫院病理科已經將其納入肝癌的病理報告，對肝癌預后具有重大的預測價值。⑷合并肝纖維化或肝硬化：張慧敏等報道[8]，肝硬化程度是影響肝細胞癌根治性切除術后患者預后的一個獨立風險因素，肝硬化的患者5年內發展至肝癌的發生率為5%～30%[9]。⑸抗病毒治療：術后抗病毒治療降低HBV-DNA載量能夠在一定程度上，減少肝癌術后復發的風險，與李照等的研究結果一致[10]。陳勇的研究也顯示[11]，抗病毒治療能夠降低肝癌根治術后腫瘤復發率與血清HBV-DNA的含量，延長患者的無瘤生存時間。

本研究具有一定的局限性，由于收集到的病例有限，并未研究腫瘤家族史、術中腹水、腫瘤破裂等因素對術后復發的影響，這需要擴大樣本量，綜合因素進行深入研究。

綜上所述，乙肝相關性肝癌患者肝切除術后復發的風險較高，應該重視其危險因素，加強術后復診和抗病毒治療。