POEMS綜合征誤診臨床分析

李璐 楊仙珊 孔明 鄭素軍 陳煜

POEMS綜合征是一種與漿細胞病有關的多系統病變。1956年，由Crow首次報道了1例骨髓瘤伴多發神經炎、皮膚色素沉著、雙下肢水腫、杵狀指、腦脊液蛋白增高等多系統損害的病例；1968年日本學者Fukase也發現了1例類似病例，故POEMS綜合征又被稱為Crow - Fukase 綜合征[1]。其主要表現有：多發性神經病變(Polyneuropathy, P)、臟器腫大(Organmegaly, O)、內分泌病(Endocrinopathy, E)、M-蛋白(M-protein, P)和皮膚病變(Skin change, S)五大癥狀，用各主要表現的第一個首字母，將該病命名為“POEMS綜合征”[2]。該病臨床表現復雜多樣，發病率低，誤診率高。2018年5月11日，被國家衛生健康委員會、科學技術部、工業和信息化部、國家藥品監督管理局及國家中醫藥管理局五部門聯合列為罕見病之一。現將4例POEMS綜合征患者的臨床表現特點、肝穿結果及臨床指標進行分析，為縮短確診時間及減少誤診提供理論依據。

對象與方法

一、研究對象

2017年1月至2019年8月北京佑安醫院收治的POEMS綜合征患者4例，男性2例，女性2例，年齡42歲～57歲，平均年齡 49.5歲。從發病到確診時間為5～42個月。診斷標準[3]，強制性主要標準(2條均要滿足)：①多發性周圍神經病變 ，②單克隆漿細胞增殖性疾病；主要標準(滿足至少1條)：①Castleman病，②高水平血清或血漿血管內皮生長因子(VEGF)，③硬化性骨病；次要標準(滿足至少1條)：①器官腫大(脾大、肝大或淋巴結腫大)，②肢體水腫或多漿膜腔積液，③內分泌病變(單純的甲狀腺減低或2型糖尿病不足以作為診斷標準)，④皮膚的改變(色素沉著、多毛癥，腎小球樣血管瘤，四肢發紺，白甲)，⑤視乳頭水腫，⑥紅細胞增多癥或血小板增多癥。其他癥狀及體征：杵狀指、體質量減輕、多汗癥、肺動脈高壓/限制性肺病、血栓性疾病、腹瀉、維生素B12缺乏等。所有患者無病毒性肝炎，均排除藥物、毒物接觸史。

二、臨床檢測及觀察指標

血常規、肝功能、血生化(包含空腹血糖)、凝血功能、尿常規、便常規、免疫球蛋白、補體、甲狀腺功能、性激素水平、血清肝纖維化指標、血免疫蛋白固定電泳及血管內皮生長因子測定，心臟超聲、腹部超聲、骨髓穿刺、肺功能、眼底檢查及肌電圖檢查。

所有患者行經皮肝穿刺活組織檢查，肝組織標本常規行HE染色染色，光鏡下觀察。

結 果

一、臨床癥狀及檢查結果

(一)多發性周圍神經病變 4例患者均具有不同程度的多發性周圍神經病表現，其中有1例女性患者以周圍神經病變為首發癥狀。肌電圖檢查提示：雙下肢多發周圍神經損傷，運動、感覺神經均受累，軸索損傷，可見脫髓鞘表現，其中1例還合并雙側尺神經及正中神經受累。眼底檢查發現視乳頭水腫3例。

(二)臟器腫大 3例患者以腹脹為首發癥狀。所有患者行腹部影像檢查示肝脾大，肝硬化不除外，腹水。而血清肝纖維化指標均為陰性。肝穿組織病理檢查：均未見特異性肝臟炎性改變(圖1)。發現彌漫性淺表淋巴結腫大3例。其中1例患者曾于外院行淋巴結活檢示反應性增生；考慮不典型Castleman病的改變。

圖1 POEMS患者的肝組織病理圖片(HE染色200)

(三)分泌功能異常 2例女患者性激素檢查發現泌乳素明顯升高，其中1例伴間斷子宮出血。2例男性患者均出現性功能障礙，伴雙側乳腺發育，性激素檢查提示雌二醇、卵泡刺激素、孕酮等明顯升高。甲狀腺功能減退者有3例。1例患者出現糖尿病。

(四)M蛋白及血管內皮生長因子的測定 4例患者全部可檢測出M蛋白，其中免疫球蛋白A單株峰y輕鏈型陽性3例，免疫球蛋白G單株峰y輕鏈型1例。同時，血管內皮生長因子(VEGF)均>800 pg/mL(檢測上限為800 pg/mL)。

(五)皮膚的改變 存在皮膚粗糙，多發色素沉著，以臉、手掌尺側、手肘部、腹股溝區及臀部為主。2例男性患者表現為體毛增多，女性患者乳暈顏色明顯加深。

(六)其他表現及檢查結果：

骨穿結果示：1例正常骨髓象；其余3例均可見漿細胞比例輕度增高(分別為1%、1.75%及6%)，漿細胞形態正常。4例患者均存在腹水、雙下肢可凹性水腫，3例患者存在不同程度的心包積液及胸腔積液。4例患者尿蛋白均為陽性(+～++)。3例患者免疫球蛋白檢查IgA輕度升高，1例患者表現為IgG升高，補體及其余免疫球蛋白檢查陰性。2例患者肺部CT結果提示兩肺間質性改變伴炎癥，1例肺部CT結果示雙肺散在纖維條索狀。4例患者肺功能檢查均提示不同程度的小氣道功能異常伴彌散量降低。4例患者均出現不同程度的體質量下降，體質量下降較快者可1年下降10 kg以上，杵狀指3例。

二、誤診分析

4例患者早期均被誤診，誤診時間歷時5～42個月。 其以往就診的科室有腎內科、神經內科、內分泌科及感染科等，且就診醫院為2～4家縣市級以上醫院。均因發現“腹水”誤診為肝硬化原因待查，建議進一步行肝穿刺活檢術而就診。確診后，均聯系首都醫科大學附屬北京友誼醫院血液科，給予患者進行專科治療，并由血液科進行長期隨訪。

討 論

目前，POEMS綜合征的發病機制尚未明確。有研究認為，VEGF與之相關[3-5]。VEGF可促使血管生成，增加血管的通透性，刺激內皮細胞增殖，激活血管平滑肌細胞，并誘導血管內皮功能障礙，其多種生物學功能可以解釋POEMS綜合征的部分特征性癥狀。如：視乳頭水腫、腹水、胸腔積液、心包積液、臟器腫大、皮膚增厚及可能的神經損傷機制，該病的發生與漿細胞增生產生異常免疫球蛋白有關[6]。2008年，WHO淋巴及造血組織腫瘤分類將其單獨列為一種與多發性骨髓瘤和輕鏈型淀粉樣變并列的疾病。

POEMS綜合征呈慢性病程，該病的治療效果及生存期存在明顯差異，目前其中位生存期在14年左右。治療方面主要包括對癥及支持治療、放療、藥物治療以及自體干細胞移植等。對癥及支持治療是整體治療的重要組成部分，如：對甲狀腺功能減退的患者，可適當給予糖皮質激素替代治療[7]。針對其周圍神經病變，可予以物理治療及康復鍛煉，同時需要給予正確的心理疏導，增加患者治療信心等。放療對明確局部骨硬化、孤立性骨髓瘤或漿細胞瘤的患者更有效[3]，但是絕大多數患者在2至3年后復發。自2002年首次采用自體造血干細胞移植治療POEMS綜合征后[8]，其逐漸成為治療POEMS綜合征的一線方案，且療效明確。但是，昂貴的費用以及植入綜合征等并發癥，也讓此項治療的開展受到限制。目前，以硼替佐米作為基礎方案的治療廣泛應用于臨床。硼替佐米為可逆的蛋白酶體抑制劑，通過阻斷細胞內多種調控細胞凋亡及信號轉導的蛋白質降解，而使腫瘤細胞凋亡。He等[9]分析了硼替佐米為基礎的VD 方案(硼替佐米聯合地塞米松)和CBD方案(硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松)對POEMS 綜合征的有效性和安全性，發現41%的患者達到完全血液學反應，35%的患者達到部分血液學反應，24%的患者達到穩定狀態。很多類似的研究結果與之相似[10-12]。首都醫科大學附屬北京友誼醫院給予4例患者的治療方案也與此相似。

肝病科及感染科醫生應對POEMS綜合征有一定的認識，盡早確診，使患者能夠盡快得到有效的治療，延長生存期。