非選擇性β受體阻滯劑對肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者循環及肝腎綜合征發生率的影響

高淑娟 耿西林

食管胃底靜脈曲張作為上消化道出血第二大病因，屬于臨床常見危急重癥，多由門脈系統壓力升高所致。根據食管胃底靜脈曲張診療共識，非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)已被證實能通過抑制兒茶酚胺與β1、β2受體結合，降低心臟排血量、血管收縮能力及肝門靜脈壓力，達到治療靜脈曲張出血和再出血能力[1]。但最新研究顯示，由于肝硬化晚期易伴細菌感染而發生自發性細菌性腹膜炎，造成全身血流動力學發生巨大變化。文獻顯示，由于動脈收縮壓(Arterial systolic pressure, SAP)顯著升高，血流速度加快，此時應用NSBBs可進一步加重門靜脈和系統血流動力學紊亂[2]；另有學者指出，相關動脈血指標可反作用于平均動脈壓(mean arterial pressure, MAP)，各系統血流推動力增加而加重心臟負擔[3]。已有研究證實，該變化為影響肝腎綜合征(Hepatorenal syndrome, HRS)發生的獨立預測因素，直接降低患者生存率[4]。本研究探討NSBBs對肝硬化并發食管胃底靜脈曲張患者循壞障礙及HRS的影響，為此提供一個新的防治方向。

資料與方法

一、臨床資料

在醫院倫理委員會討論后批準下，選擇2017年1月～2019年3月于本院診治的肝硬化患者135例(均伴有食管胃底靜脈曲張)，所有患者均對此知情、配合并簽署研究自愿書。納入標準：①肝硬化確診經醫院五年以上臨床經驗醫師根據診療共識、特征表現和輔助檢查[5]；②年齡20～75歲；③肝硬化后并發食管胃底靜脈曲張，且發生了腹腔積液或(和)自發性細菌性腹膜炎；④既往無肝臟系統治療史。排除標準：①合并內外科嚴重疾??；②臨床資料不完整，各項檢查不完善；③有細菌性、酒精性、化學毒物性肝病；④合并心血管系統及其他病毒感染疾病者。剔除標準：①未能完成整個研究；②治療與隨訪過程中由于基本生命體征急劇下降而采取其他治療對相關結果可能造成影響；③不能正確獲取相關標本；④中途失訪。根據治療方案不同分為NSBBs組(服用普萘洛爾，n=85)和常規組(未服用普萘洛爾，n=50)。2組性別、年齡、BMI、肝功能分級、曲張程度比較差異不顯著(P>0.05，表1)。

表1 患者基線資料[±s/n(%)]

二、方法

參照既往關于腦梗死合并食管胃底靜脈曲張癥診治相關文獻擬定臨床資料調查表，評估調查表條目和內容并采用EpiData3.1軟件校正所有數據后得各條目間一致性(AI) 0.92、內容效度指數(CVI) 0.91；確定調查表內容和調查人數，問卷調查剔除重復樣本和不合格問卷，收集基線資料：性別、年齡、BMI、靜息心率(Resting heart rate, RHR)、肝功能檢查判斷肝功能Child-Pugh分級、胃鏡檢查確定食管胃底靜脈曲張程度、超聲檢查門靜脈內徑及腹水情況；血壓計測量MAP、SAP值了解患者血流動力水平；于晨7點以前在患者安靜放松狀態下采集其空腹肘靜脈血5 mL，速率法測定肌酐(creatinine, Cr)，比容法測定血紅蛋白(Hemoglobin, Hb)、血小板計數(platelet count, PLT)。

三、觀察指標

2組患者基線資料、實驗室指標及動力學水平；嚴格根據《肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南》[6]確診為HRS，并計算HRS發生率。

四、 統計學方法

SPSS 21.0軟件統計并分析所有數據；t或秩和檢驗對計量資料進行比較；卡方檢驗對計數資料進行比較；P<0.05視為顯著。

結 果

一、MAP、SAP水平

治療前，2組RHR、MAP、SAP比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，2組RHR低于治療前而MAP、SAP高于治療前(P<0.05)，且NSBBs組MAP、SAP低于常規組(P<0.05，表2)。

表2 患者MAP、SAP水平比較(±s)

二、HRS發生率

NSBBs組發生HRS共28例(32.94%)，常規組發生HRS共8例(16.00%)，NSBBs組HRS發生率高于常規組(χ2=4.620,P=0.032)。

三、臨床資料比較

HRS與非HRS患者性別、肝功能Child-Pugh分級、曲張和腹水嚴重程度、Cr、RHR、MAP、SAP比較P<0.05(表3)。

表3 HRS與非HRS患者臨床資料

四、發生HRS高危因素

曲張和腹水嚴重程度、MAP、SAP、NSBBs治療為HRS發生高危因素(P<0.05，表4)。

表4 發生HRS危險因素的logistic回歸分析

討 論

肝硬化并發食管胃底靜脈曲張則提示進入二級階段，而靜脈曲張發生破裂出血時已進入四級階段，此時治療效果均較差。既往常用藥物NSBBs已在最新多篇報道中被證實其對肝硬化晚期患者血流動力學循環有負作用，可能是導致HRS發生率和患者死亡率增高主要原因[7]。

NSBBs可拮抗β1受體降低心率、心輸出量，并拮抗β2受體收縮內臟血管，從而降低門靜脈血流[8]。而在關于其與肝硬化門靜脈血栓的一項系統評價報道中已明確指出，利用隨機效應的模擬計算風險比及95%置信區間發現，NSBBs為門靜脈血栓形成高危因素且相對危險比較高[9]。近年許多報道也指出了NSBBs治療食管胃底靜脈曲張患者的臨床效果，劉曉燕等[10]研究表明，NSBBs治療加重加快了肝硬化患者心排血量惡化，而這在Seleem等[11]的報道中早已證實心排血量較低患者發生HRS風險顯著增高。薛瓊花等[12]報道顯示，當肝硬化患者發生食管胃底靜脈曲張破裂出血，NSBBs治療效果更差，學者指出可能與有無同時合并腹腔積液有關。而趙佳等[13]文獻表明，肝硬化伴食管胃底靜脈曲張但未出血患者采用NSBBs治療，無法預防和降低靜脈曲張破裂出血。而影響HRS發生因素較多，可受患者身體耐受力、實驗室指標、血流動力學指標及相關肝功能指標影響，其中報道較多的是RHR、MAP、SAP等循環指標和腹水、曲張程度、是否破裂出血等多種假說[14]。Kumar等[15]構建NSBBs治療窗口假說，發現NSBBs可以減少肝硬化患者靜脈曲張破裂出血的發生率，但當出現腹腔積液時，該窗口可能會終止。我們考慮肝硬化患者并發自發性細菌性腹膜炎后，肝臟出現失代償期，從而負反饋給治療窗口來保持循環儲備。本研究主要探討NSBBs對肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者循環及HRS發生率的影響，結果NSBBs組血流動力學更趨于穩定而HRS發生率較低。另治療后3個月NSBBs組HRS發生死亡相對危險高于常規組。進一步探討發生HRS的高危因素，發現NSBBs治療影響的機制主要有血流動力學指標、腹水程度、有無破裂出血，提示針對不同程度的肝硬化伴胃底靜脈物質患者的治療應根據個體化制定。