肝硬化急性腎損傷發(fā)病風險和治療應(yīng)答影響因素的前瞻性研究

尹偉 李成忠

急性腎功能障礙是肝硬化失代償期患者常見的并發(fā)癥之一，也是肝硬化患者死亡的主要原因之一。以往臨床上主要參照國際腹水俱樂部(ICA)制定的肝腎綜合征(HRS)相關(guān)指南來診斷和治療，但HRS的診斷標準存在敏感性低等問題[1-6]。雖然ICA曾對診斷標準進行了更改和細化，但仍然不能很好的貼合臨床，2015年12月，ICA再次修改了指南[7]，以肝硬化急性腎損傷(AKI)來命名這一并發(fā)癥，納入了包含HRS在內(nèi)更多的AKI類型，以肌酐的動態(tài)變化作為診斷指標，理論上提高了診斷的敏感度，提供了簡單的鑒別診斷和治療流程，但同時尚有更多問題需要臨床驗證。

資料和方法

一、病例資料

收集2017年1月至2019年1月在海軍軍醫(yī)大學長海醫(yī)院感染科住院的所有肝硬化(失代償期)的患者資料,根據(jù)實驗設(shè)計的納入標準收集患者的一般資料及住院期間的主要研究指標，反復(fù)出院的患者僅記錄1次。

二、診斷標準及排除標準

肝硬化AKI和新的肝腎綜合征(AKI-HRS)的診斷標準參考2015年ICA修訂推薦的《肝硬化患者急性腎損傷的診斷和管理共識》[7]。

舊的肝腎綜合征(HRS2007)診斷標準參考2007年國際腹水俱樂部修訂的《肝硬化肝腎綜合征的診斷和防治建議》[6]。

排除合并妊娠、肝癌或其他惡性腫瘤、既往明確患有不同原因慢性腎臟病或器質(zhì)性腎臟病、沒有肝硬化基礎(chǔ)的慢加急性肝功能衰竭的患者。

三、治療流程

肝硬化的治療及病因?qū)W治療根據(jù)各疾病指南進行，AKI的治療根據(jù)指南建議：監(jiān)測住院期間的血肌酐變化，如診斷AKI，根據(jù)診斷標準分期，并根據(jù)ICA2015的建議流程進行治療，觀察AKI恢復(fù)情況，評價治療效果。

四、療效的評價

根據(jù)指南[7]治療有應(yīng)答定義為：部分應(yīng)答 AKI分期下降及SCr降低至≥基線值以上26.4 μmol/L；完全應(yīng)答 SCr降低至基線值26.4 μmol/L以內(nèi)；治療無應(yīng)答定義為：AKI無恢復(fù)。

五、數(shù)據(jù)采集

采集患者的資料包括：住院ID，年齡、性別、肝硬化原因、血壓(入院及并發(fā)AKI時)、肝功能指標(總膽紅素、Alb、ALT、AST、血清鈉)、腎功能指標(基線SCr、最高SCr、治療后或出院前的SCr)、凝血功能(PT、INR)、是否并發(fā)AKI、初次AKI分期、是否合并感染、其他并發(fā)癥及合并癥等。

MELD評分的計算方法：在原有的MELD評分基礎(chǔ)上計算：MELD(i)=9.57ln(SCr)+3.78ln(總膽紅素)+11.2ln(INR)+6.43；MELD=MELD(i)+1.32(137-Na)-[0.033MELD(i)(137-Na)](如果血清鈉低于125 mmol/L，則被設(shè)定為125；如果高于137則被設(shè)定為137)。

六、統(tǒng)計學分析

通過IBM SPSS Statistics v22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，根據(jù)方差齊性采用t檢驗或近似t檢驗；分類資料采用χ2檢驗，根據(jù)理論頻數(shù)和樣本量的不同，選用χ2檢驗、連續(xù)校正的χ2檢驗或Fisher精確概率法，通過二元logistic回歸分析影響因素(強迫引入法，納入標準0.05,刪除標準0.10)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、患者的一般資料和肝硬化并發(fā)AKI的情況

2017年1月至2019年1月共收治不同原因的肝硬化(失代償期)患者861例，根據(jù)入排標準，最終納入804例，其中男性567例，中位年齡53(19，82)歲；女性237例，中位年齡60(26，88)歲。住院期間發(fā)生AKI或入院時既有AKI的患者共213例，其中AKI 1期患者145例(68.1%)，1a期126例，1b期19例；AKI 2期患者 54例(25.3%)；AKI 3期患者14例(6.6%)。

二、2015年和2007年肝腎綜合征診斷標準對比

由于指南建議在AKI2期以上或AKI1期但治療后無恢復(fù)，肌酐>132.6 μmol/L的患者啟動鑒別診斷，符合HRS2015診斷標準的患者為67例，其中有53例患者符合HRS2007年的診斷標準，漏診的患者均由于基線肌酐較低，符合HRS2015標準，但肌酐<132.6 μmol/L；而在符合HRS2007診斷標準的55例患者中，符合AKI 2015診斷標準的患者為53例，2例患者均因肌酐>132.6 μmol/L，但并未滿足AKI的診斷標準。見表1。

表1 2015年和2007年肝腎綜合征診斷標準比較

三、肝硬化失代償期患者并發(fā)AKI的危險因素

根據(jù)患者住院期間是否并發(fā)AKI分為AKI組和無AKI組，將年齡、性別、平均動脈壓、肝功能指標(總膽紅素、Alb、AST、血清鈉)、凝血功能(PT、INR)、MELD評分、感染以及上消化道出血作為可能的影響因素，單因素分析結(jié)果見表2。

表2 肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷相關(guān)影響因素的單因素分析

AKI組和無AKI組患者的年齡、TBil、Alb、AST、Na、PT、INR、MELD評分、感染、上消化道出血比較差異有統(tǒng)計學意義。將以上項目作為候選影響因素，同時代入二元logistic回歸進行分析，結(jié)果顯示：年齡、MELD評分、感染以及上消化道出血是肝硬化(失代償期)患者并發(fā)AKI的主要危險因素。見表3。

表3 多因素分析肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷相關(guān)的影響因素

四、 肝硬化AKI治療應(yīng)答的影響因素

根據(jù)指南建議的管理流程治療，213例發(fā)生肝硬化AKI的患者中，86.9%(185/213)的患者有治療應(yīng)答，其中89.7%(166/185)的患者為完全應(yīng)答；10.3%(19/185)的患者為部分應(yīng)答。根據(jù)應(yīng)答情況將患者分為有應(yīng)答組和無應(yīng)答組。

將年齡、性別、平均動脈壓、肝功能指標(總膽紅素、Alb、AST、血清鈉)、腎功能指標(基線SCr、基線eGFR)、初次AKI分期、凝血功能(PT、INR)、感染以及上消化道出血作為治療應(yīng)答的影響因素，進行單因素分析。見表4。

表4 單因素分析肝硬化急性腎損傷患者治療應(yīng)答的影響因素

AKI治療有應(yīng)答組和無應(yīng)答組患者的TBil、MELD評分、基線eGFR、初次AKI分期以及是否存在感染的比較差異有統(tǒng)計學意義。基線SCr、PT在0.05附近，也納入驗證，將以上因素同時代入二元logistic回歸，結(jié)果顯示僅有初次AKI分期是肝硬化患者AKI治療應(yīng)答的主要影響因素。見表5。

表5 肝硬化急性腎損傷患者治療應(yīng)答影響因素的多因素分析

討 論

ICA 1996年發(fā)布的《肝硬化肝腎綜合征的診斷和防治指南》在臨床上應(yīng)用廣泛，但學界一直對肌酐>132.6 μmol/L的界值敏感性低以及肝硬化并發(fā)急性腎功能不全的類型并不局限于HRS這兩個問題存在的爭議[3]。鑒于此，ICA 2015年12月參考KDIGO標準更新了關(guān)于肝硬化患者AKI診斷與管理的新定義，將患者基礎(chǔ)腎功能(基線肌酐)的動態(tài)變化作為納入診斷的標準，納入更多的疾病，將肝硬化這一并發(fā)癥的診斷和治療推進了一大步。

根據(jù)入排標準，最終本研究的AKI患病率為26.5%，和國外一些研究類似[8,9]。在隨訪中發(fā)現(xiàn)新的診斷標準確實提高了敏感性，在并發(fā)AKI的患者中 AKI 1期患者最多占68.1%(145/213)，其中1a期的患者最多，為126例；1b期(Cr>132.6 μmol/L)的患者19例，這提示有超過一半的患者在2007年的診斷標準中不會被關(guān)注和診斷。從HRS的診斷標準的對比中也可以看出，由于HRS的診斷采用了AKI的納入標準，提高了此類患者的檢出率，但由于指南建議在AKI進展到2期以上再開始鑒別診斷，對于個別基線肌酐水平高的患者可能錯失了時機，短期內(nèi)進展到更高的分期。其次，基線肌酐的定義是值得注意的問題，根據(jù)指南定義分別采納入院前3個月內(nèi)的肌酐和入院后首次檢測的肌酐作為基線可能差別較大。這都要求臨床醫(yī)生應(yīng)對患者密切的觀察。

在肝硬化(失代償期)患者并發(fā)AKI的危險因素分析中，單因素分析顯示僅有性別和平均動脈壓差異無統(tǒng)計學意義，而多因素分析結(jié)果顯示：年齡、MELD評分、感染以及上消化道出血是肝硬化(失代償期)患者并發(fā)AKI的主要影響因素。既往研究報道， MELD評分、基線SCr、是否存在感染是影響肝硬化患者并發(fā)AKI的危險因素[10，11]，由于本研究中沒有納入含有消化道出血的患者，但結(jié)論基本類似。國外研究也有相似結(jié)論，Gameiro等[12]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，基線SCr、MELD-Na評分和嗜中性粒細胞與淋巴細胞比與肝硬化患者并發(fā)AKI獨立相關(guān)。Zang等[13]在對1032例肝硬化合并慢加急性肝功能衰竭患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)MELD評分、存在腹水、敗血癥/感染和急性靜脈曲張出血，是此類患者并發(fā)AKI的主要影響因素，也和本研究結(jié)論基本一致。MELD評分是評估終末期肝病肝臟儲備功能和預(yù)后重要工具，MELD評分越高，并發(fā)AKI的風險相對越大。以自發(fā)性細菌性腹膜炎為代表的感染通常是失代償期肝硬化患者并發(fā)AKI重要的誘因之一，嚴重的感染會在加重肝硬化腹水患者外周循環(huán)的相對不足，對AKI的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。除此以外，嚴重的感染還是急性腎小管壞死的重要原因之一[14,15]。由此可見即使ICA擴大了AKI的定義，但感染仍是誘發(fā)AKI的重要原因之一。而上消化道出血加重了肝硬化腹水患者外周容量的不足，導(dǎo)致腎臟缺血，常誘發(fā)PRA或ATN。Hsieh等[16]針對肝硬化上消化道出血患者一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，41%的患者符合ICA-AKI標準，其中70%的患者最初患有1期AKI。Cakmak等[17]對245例上消化道出血的肝硬化患者進行評估，發(fā)現(xiàn)41.6%的患者并發(fā)AKI，患者住院時間，ICU平均時間以及病死率均高于未發(fā)生AKI的患者。雖然年齡對基礎(chǔ)腎功能(肌酐、GFR)有影響，但年齡在4個影響因素中相對風險(OR)最低，但是否仍作為獨立的影響因素，還需要進一步的評估。

在療效評估方面，將單因素篩選的出結(jié)果納入多因素分析后，只有初次AKI分期是AKI治療應(yīng)答的獨立影響因素，而兩組基線肌酐的差異無統(tǒng)計學意義，這說明無論基線肌酐如何，AKI進展越快，初次的AKI分期越高，治療的應(yīng)答情況越差。Jindal等[18]對慢加急性肝衰竭患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，55例(22.8%)患者入院時患有AKI，對糾正容量無效的28例患者使用了特利加壓素，僅有10例患者有治療應(yīng)答。此研究發(fā)表時ICA的新指南尚未公布，該研究主要納入的患者為慢加急性肝衰竭患者，采用AKIN的標準，沒有進行AKI分期和鑒別診斷而統(tǒng)一使用了特利加壓素。

綜上所述，經(jīng)過2年的前瞻性研究結(jié)果來看，ICA新指南較以往的指南更為貼合臨床，極大的提高了診斷的敏感性，也能達到較高的治療應(yīng)答率，但這都要求臨床醫(yī)生能夠密切的觀察患者肌酐的動態(tài)變化，盡早發(fā)現(xiàn)AKI，并在較低的AKI分期進行干預(yù)，其中針對我國的客觀情況，還應(yīng)當注意基線肌酐的定義問題，對肝硬化的患者應(yīng)當連續(xù)的規(guī)范管理。