喘可治注射液治療兒童支氣管哮喘的Meta分析*

周 敏 董玉娟 歐陽煒

支氣管哮喘是兒童時期常見的慢性氣道疾病，近年來呈明顯上升趨勢，以反復發作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現，嚴重影響了兒童的生長發育、生活及學習，給家庭帶來了沉重的負擔。目前，西醫治療藥物主要包括糖皮質激素、白三烯調節劑、β2受體激動劑等，但上述藥物存在咽部不適、口腔念珠菌感染、代謝功能紊亂、中樞神經系統功能紊亂等不良反應[1，2]。中醫認為，支氣管哮喘屬于“哮證”“喘證”范疇，現代大量研究表明[3]，中醫藥可以明顯改善患兒的肺功能，減輕哮喘癥狀，且不良反應相對小。

喘可治注射液屬于中藥提取制劑，主要有效成份為淫羊藿、巴戟天，具有溫陽補腎、止咳平喘功效，有抗過敏、增強體液免疫與細胞免疫的功能。近年來，多項臨床隨機對照試驗研究表明，喘可治注射液對兒童支氣管哮喘在控制臨床癥狀、改善肺功能及提高免疫功能等方面有著較好的療效，但多為小樣本，缺乏說服力。已有學者對喘可治注射液治療支氣管哮喘進行系統評價[4，5]，但研究對象均是成年人，而對兒童尚未見全面的系統評價。本研究對喘可治注射液治療兒童支氣管哮喘的療效進行文獻薈萃(Meta)分析，以期為臨床用藥提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1.1.1 納入標準文獻類型: 隨機對照試驗。研究對象: 根據中華醫學會兒科學分會頒布的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》中哮喘診斷標準，明確診斷為支氣管哮喘的兒童患者。 干預措施: 試驗組采用喘可治注射液+兒童支氣管哮喘常規治療，喘可治注射液用藥方式不限，包括肌肉注射、霧化吸入、穴位注射等給藥途徑。對照組采用兒童支氣管哮喘常規治療，常規治療指予抗感染、止咳化痰、解痙平喘等對癥治療。觀察指標：總有效率；血常規檢測；肺功能指標：包括第1秒呼氣量(FEV1)、FEV1占預計值的百分比(FEV1%)、用力肺活量(FVC)、第1秒呼氣量占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、最大呼氣流量(PEF)、PEF占預計值的百分比(PEF%)、PEF變異率、每分鐘最大通氣量(MVV)、MVV占預計值的百分比(MVV%)等；免疫功能指標：包括IgE、IgG、IgM、T淋巴細胞亞群(CD4、CD8、CD4/CD8)值等的變化；不良反應。

1.1.2 排除標準①重復發表的文獻；②文獻類型不符，如動物實驗、會議報告等；③非隨機對照試驗或未設置對照組；④研究對象為成年人；⑤試驗組干預措施不符或試驗組聯合別的干預措施；⑥觀察指標標準不符，或不能轉換為二分類變量運算；⑦研究設計方案有誤或不嚴謹。

1.1.3 文獻檢索檢索時間為建庫至2020年1月。以“喘可治”“哮喘”“支氣管哮喘”“兒童”“小兒”“幼兒”“患兒”為關鍵詞，通過CNKI數據庫、萬方數據庫檢索中文文獻；以 “chuankezhi”“bronchial asthma”“asthma”“children”“child”為關鍵詞，通過PubMed數據庫檢索英文文獻，搜集所有有關喘可治注射液治療兒童支氣管哮喘的研究文獻。

1.2 文獻質量評價所有納入文獻的質量評價按照 Cochrane偏倚風險評估工具的評價條目[6]進行，其中包括以下條目：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③是否對研究對象和研究人員采用盲法；④是否對結果評價者采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。每個評價條目結果以“是”(低度偏倚)、不清楚、“否”(高度偏倚)表示。其中，低風險代表該部分實施方法正確或完善，高風險代表方法錯誤或不完善，不清楚代表該文獻資料未對本部分進行描述或相關信息不詳。

1.3 統計學方法采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量數據采用比值比(OR)表示，連續型變量數據采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)表示，二者均用 95%的置信區間(CI)進行分析。所有納入的文獻均采用I2值進行異質性檢驗，當P>0.1、I2≤50%時，提示各研究結果間無統計學差異，異質性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；當P<0.1且I2>50%時，提示研究結果之間異質性高，分析異質性產生的來源，采用隨機效應模型進行Meta分析[7]。并采用漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果根據納入標準共檢索出相關文獻45篇，剔除重復文獻22篇，排除文獻類型不符(如動物實驗、會議報告等)3篇、非隨機對照試驗或未設置對照組文獻4篇、試驗組干預措施不符或試驗組聯合別的干預措施文獻8篇，最終納入8篇文獻，均為中文期刊文獻。文獻檢索與篩流程見圖 1。

圖1 文獻檢索與篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價本研究共納入8個RCT[8-15]，所納入文獻時間為2005—2017年，涉及患者627例，其中試驗組307例，對照組320例，最大樣本量為100例，最小為60例，療程 6～84 d。所納入的研究中，5篇文獻[9-12,14]報道了總有效率，6篇文獻[8，9,11-13,15]報道了肺功能，4篇文獻[10，11,14，15]報道了免疫功能，1篇文獻[10]報道了血常規，4篇文獻[8,11,13,15]報道了不良反應情況。納入的所有研究均明確指出隨機分配，僅1項研究[15]提及用SAS統計軟件產生隨機號分組并實施雙盲，其余均未報告具體隨機分配方案，且未提及是否對研究對象、研究人員、結果評價者采用盲法；均無法獲取研究方案，無法判定結果數據的完整性與是否選擇性報告研究結果；均尚未發現其他偏倚問題。總的來說，納入研究的整體質量偏低。納入研究的具體信息見表1。

表1 納入文獻的具體信息

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率的Meta 分析納入研究的文獻中，有5篇文獻[9-12,14]報道了總有效率，樣本總量411例，其中試驗組205例，對照組206例。異質性檢驗結果顯示，各研究結果間具有同質性(P=0.73，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：OR=4.72，95% CI(2.41，9.24)，P<0.00001，表明2組臨床療效差異有統計學意義，試驗組總有效率優于對照組。見圖2。

圖2 總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2 肺功能的Meta分析納入研究的文獻中，有5篇文獻[8，9,11,13,15]報道了FEV1%，樣本總量376例，其中試驗組182例，對照組194例。異質性檢驗結果顯示，各研究結果間具有同質性(P=0.27，I2=23%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：MD=7.71，95% CI(6.68，8.75)，P<0.00001，表明試驗組FEV1%較對照組改善有統計學意義。見圖3。納入研究的文獻中，2篇文獻[12,15]報道了FEV1，2篇文獻[9,12]報道了FEV1/FVC%，2篇文獻[11，12]報道了PEF，2篇文獻[8,13]報道了PEF%，1篇文獻[15]報道了PEF變異率，1篇文獻[9]報道了MVV%，結果均顯示：經治療后，試驗組與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)，研究表明喘可治注射液聯合哮喘常規治療在肺功能改善方面優于單純哮喘常規治療。

圖3 FEV1%的Meta分析森林圖

2.3.3 免疫功能納入研究的文獻中，3篇文獻[11,14，15]報道了外周血T淋巴細胞及其亞群CD4、CD8、CD4/CD8值的變化，結果顯示：試驗組可使支氣管哮喘患兒CD4 和 CD4 /CD8表達顯著升高，CD8值下降，與對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)，表明喘可治可改善支氣管哮喘患兒的細胞免疫功能。1篇文獻[10]報道了治療前、后免疫功能IgE、IgG、IgM變化，治療組患兒免疫指標強于對照組(P<0.05)。

2.3.4 不良反應納入研究的文獻中，4篇文獻[8,11,13,15]報道了不良反應情況，其余文獻均未提及安全性。其中1項研究[8]報道了試驗組上呼吸道感染次數5次，頭痛1次，霉菌感染1次，對照組上呼吸道感染次數12次，咳嗽1次；肝、腎功能及心電圖均無異常。3項研究[11,13,15]報道了未出現皮疹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應，未見肝、腎、心功能異常，亦無其他不良反應出現。

2.3.5 其他納入研究的文獻中，1篇文獻[10]報道了血常規檢測，治療后治療組患兒的血常規恢復優于對照組(P<0.05)。4篇文獻[8,10,13,15]報道了癥狀改善的比較、呼吸困難、喘息、哮鳴音等癥狀評分，治療后2組均較治療前顯著降低(P<0.05)，且試驗組較對照組下降更顯著。

2.4 發表偏倚評估對治療效果的總有效率、FEV1%數據，以漏斗圖方式進行分析，結果顯示不完全對稱，提示兩項指標納入的文獻可能存在一定的發表偏倚。見圖4、圖5。

圖4 總有效率漏斗圖

圖5 FEV1%漏斗圖

3 討論

喘可治注射液主要有效成份為淫羊藿、巴戟天，具有溫陽補腎、止咳平喘功效，現代多項作用機制研究[16，17]表明，喘可治可以通過改變外周血中IL-17水平來抑制哮喘炎癥反應；可以通過調節CD3、CD4細胞、B細胞比例、IL-2，改善骨髓抑制等從而改善免疫功能等。在本研究中，Meta分析結果顯示，喘可治注射液治療兒童支氣管哮喘，試驗組的總有效率及改善FEV1%的效果均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。同時試驗組在改善呼吸困難、喘息、哮鳴音等臨床癥狀及提高免疫功能方面也優于對照組。且報道喘可治注射液相關不良反應的文獻少，安全性較高。

本研究所納入的文獻僅有8項，總樣本量627例，單項研究中最小樣本量60例，最大樣本量100例，樣本量偏小，可能存在臨床異質性。全部研究均提及隨機分組，但具體分配方案不詳，只有1項研究用SAS統計軟件產生隨機號分組并實施雙盲，其余均未提及是否采用盲法，可能影響療效判定的真實性和可靠性，納入研究的文獻質量整體偏低。支氣管哮喘是慢性氣道疾病，本研究大部分療程僅7 d，且文獻未提及隨訪情況，其長期療效及復發率未知。因此，本研究存在一定的發表偏倚，仍需更多大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床隨機對照試驗來進一步驗證其療效。

綜上，喘可治注射液在常規治療基礎上用于兒童支氣管哮喘的治療，能夠有效提高臨床療效，但由于納入研究文獻的數量與質量有限，一定上降低了系統評價的證據強度，結論有待后續研究驗證。