紫杉醇致卵巢癌患者嚴重心律失常1例

王秀秀 楊兵

[摘要]紫杉醇是一種具有獨特結構和作用機制的抗腫瘤藥物，紫杉醇聯合鉑類為卵巢癌治療的一線化療方案。紫杉醇的心臟毒性作用比較少見，但有報道該藥可引起無癥狀的心電圖異常、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心臟改變，使患者心功能降低，從而影響療效，降低患者生活質量，這些改變可發生在用藥期間或在用藥后數年才表現出來。因此，盡早發現紫杉醇的心臟毒性作用，及時采取有效措施，減少心臟并發癥的發生，在腫瘤治療中具有重要意義。本文通過1例卵巢癌患者使用紫杉醇后出現心律失常的案例，對紫杉醇引起心律失常的機制以及處理方案進行了分析和探討。

[關鍵詞]紫杉醇;心律失常;順鉑;化療

[中圖分類號] R739.63? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）7（c）-0189-06

One case of severe arrhythmia caused by Paclitaxel in ovarian cancer patient

WANG Xiu-xiu1? ?YANG Bing2▲

1. Department of Obstetrics and Gynecology， Fuling Central Hospital of Chongqing City， Chongqing? ?408000， China; 2. Hospital of Chongqing University of Posts and Telecommunications， Chongqing? ?400065， China

[Abstract] Paclitaxel is an antitumor drug with unique structure and mechanism of action. Paclitaxel combined with Platinum is the first-choice chemotherapy for ovarian cancer treatment. Cardiotoxicity of Paclitaxel is rare， but there are reports that the drug can cause a series of cardiac changes such as asymptomatic eletrocardiogram abnormalities， blood pressure changes， arrhythmias， myocarditis， pericarditis， tamponade， acute myocardial infarction， heart failure， shock， chronic cardiomyopathy， etc， which reduce heart function of patients， thus affecting curative effect， reducing the quality of life， and these changes may occur during medication or several years after medication. Therefore， it is of great significance in tumor therapy to discover the cardiotoxicity of Paclitaxel as early as possible and take effective measures to reduce the occurrence of cardiac complications. The mechanism and treatment scheme of Paclitaxel-induced arrhythmia were analyzed and discussed through a case of arrhythmia in ovarian cancer patient after Paclitaxel administration.

[Key words] Paclitaxel; Arrhythmia; Cisplatin; Chemotherapy

卵巢癌是常見的女性生殖系統惡性腫瘤，發病率居婦科惡性腫瘤第3位，僅次于宮頸癌和子宮內膜癌，死亡率位列婦科惡性腫瘤之首[1]。卵巢癌發病隱匿，早期患者癥狀不明顯，70%的患者確診時已分期較晚，其5年生存率約為40%[2]。卵巢癌的標準治療方法是以手術為主，術后輔以鉑類為基礎聯合紫杉醇的全身化療。本文報道1例卵巢癌患者使用紫杉醇后出現心律失常的病例，以期引起對于紫杉醇類藥物化療相關不良反應的重視，盡可能降低化療藥物毒副反應，提高腫瘤患者化療的安全性。

1病例資料

患者，女，42歲，身高155 cm，體重52.5 kg，因“發現盆腔包塊3 d”于2019年3月11日入院。既往無糖尿病、心臟病、高血壓病病史，術前行心電圖檢查提示正常（圖1），人附睪蛋白135.80 pmol/L、CA125 135.20 U/ml，于2019年3月18日行剖腹探查+全子宮雙附件切除+大網膜切除+盆腔淋巴結清掃術+盆腔粘連松解術。術中見：左卵巢增大，形成包塊約10 cm，右側卵巢增大形成包塊直徑約12 cm，大網膜處捫及塊狀增厚及多個菜花樣結節，0.2～1.0 cm，大小不等。雙側卵巢腫瘤冰凍病理檢查回示：（左、右側卵巢）癌，考慮漿液性癌。術后病理檢查及免疫組化結果提示子宮及雙側附件：①雙側卵巢高級別漿液性乳頭狀癌。②（左側）輸卵管漿膜層見癌組織侵犯，（右側）慢性輸卵管炎。③慢性子宮頸炎伴潴留囊腫，子宮內膜呈增生期改變，雙側宮旁切緣未見癌組織。④大網膜及（盆腔病灶組織）見癌組織浸潤性種植。⑤（左側盆腔）淋巴結五枚未見癌組織轉移（0/5）。⑥（右髂總、髂外、左閉孔、左髂內、左腹股溝深）淋巴結11/14見癌組織轉移。免疫組化（20）：雌激素受體（ER）（+，40%）;MLH1（+）;MSH2（+）;MSH6（+）;p53（+）;PAX8（+）;PMS2（+）;WT1（+）。細胞塊：（腹腔沖洗液離心細胞塊）查見癌細胞，免疫組化支持漿液性癌。免疫組化（1）：CK5/6（+）;ER（+）;Ki-67（+，20%）;MC（-）;p53（+）;PAX8（+）;WT1（+）。診斷卵巢高級別漿液性乳頭狀癌IIIB期，于2019年3月24日開始予TP128[紫杉醇（哈藥集團，生產批號：201812012）+順鉑（齊魯制藥，生產批號：AA1A8034A）]方案靜脈+腹腔用藥化療，具體方案：紫杉醇（135 mg/m2）213.5241 mg，實際用量210 mg，靜脈滴注，第1天（D1）;順鉑（75 mg/m2）118.6245 mg，實際用量110 mg，腹腔灌注，D2;紫杉醇（60 mg/m2）94.8996 mg，實際用量90 mg，腹腔灌注，D8?；熎陂g訴輕微惡心、嘔吐不適，未訴心慌、胸悶不適，患者第1次化療結束后于2019年4月3日出院，院外無腹痛、畏寒、發熱、惡心、嘔吐等不適，有心慌不適，但未進一步診治?；颊哂?019年4月13日再次入院擬行第2次化療，化療前行常規體格檢查示心率68次/min。心電圖提示：竇性心動過速，頻發室性早搏（四聯律）（圖2）。CA125、人附睪蛋白正常。完善動態心電圖提示動態心電圖：室上性早搏總數1次，頻發室性早搏總數15 990次，二聯律17次，三聯律7次，R-R長間歇≥2.0秒0次，ST-T未見明顯異常，心率變異性分析：時域：輕度降低（圖3）。心臟彩超提示：三尖瓣輕度反流，心律不齊。N-末端腦鈉肽（化學發光）541.00 pg/ml，心肌酶譜、肌鈣蛋白未見明顯異常。心內科會診后考慮心律失常、竇性心動過速、頻發室性早搏，加用比索洛爾2.5 mg qd口服控制心室率、心律失常，預防惡性心律失常發生，加用穩心顆粒5 g tid沖服控制心律失常，必要時可予0.9%生理鹽水250 ml+利多卡因0.4 g以10滴/min靜滴抗心律失常，監測心律、心率。經藥劑科、腫瘤科、心內科會診后均考慮為紫杉醇引起的不良反應，建議避免使用心臟毒性藥物如阿霉素類及紫杉醇類。待患者口服控制心律失常藥物5 d后，于2019年4月20日經與患者充分溝通及交代風險，給予多西紫杉醇（恒瑞制藥，生產批號：190109AG）+順鉑靜脈化療，多西紫杉醇（60 mg/m2）94.7256 mg，實際用量90 mg，靜脈滴注，D1;順鉑（75 mg/m2）118.407 mg，實際用量110 mg，腹腔滴注，D2;化療過程中患者未訴心慌等情況。2019年5月12日第3次化療前檢查N-末端腦鈉肽（化學發光）92.10 pg/ml，心電圖提示竇性心律、頻發室性早搏（圖4）。繼續使用上述方案化療6個療程，療程均間隔3周，具體如下：2019年6月2日行第4次化療，2019年6月23日行第5次化療，2019年7月14日行第6次化療，2019年8月4日行第7次化療，共計化療7個療程，第4～7次化療期間N-末端腦鈉肽、心肌酶譜、肌鈣蛋白均正常，但心電圖均提示頻發室性早搏。第4、5次化療前心電圖具體見圖5～6，第6次及第7次化療前心電圖報告與第5次化療前心電圖相似?；熎陂g及化療后，患者未出現胸悶、心悸不適加重的情況，化療結束后患者每月于我科隨訪復查，腫瘤標志物指標控制良好，心電圖仍提示室性早搏，但較前改善（圖7），現仍嚴密隨訪中。

2討論

2.1對紫杉醇類化療藥物心臟毒性的基本認識

紫杉醇廣泛應用于包括卵巢癌在內的各種惡性腫瘤的治療中[3-4]。有研究認為紫杉醇與鉑類聯合化療方案是卵巢癌目前療效最佳的化療方案之一[5]。紫杉醇的常見不良反應為骨髓抑制、變態反應、神經毒性、肝腎毒性及心臟毒性[6-7];據國外報道使用紫杉醇化療所致心臟毒性發生率為14%，其中心律失常發生率為2.7%[8]，心臟毒性是化療最嚴重的不良反應之一，可導致患者死亡率的上升。

心臟毒性按照發生時間可分為急性、亞急性或慢性。急性或亞急性心臟毒性可在治療開始至治療結束后2～4周內發生，以可逆性心律失常為特征，表現為心律失常、QT間期延長、急性冠脈綜合征、心包反應、心肌功能改變等。慢性心臟毒性發生在治療后4周，嚴重者可導致不可逆性心力衰竭甚至死亡[9]。若患者既往有心臟病史，心臟系統疾病發生率明顯高于無心臟病患者。

2.2紫杉醇引起心律失常的機制分析

紫杉醇引起心律失常多數發生于用藥期間，少數在化療后的很長一段時間才表現出來[6]。紫杉醇引起心律失常的機制尚不清楚，目前有兩種解釋：一種解釋是因為大量組胺的釋放。動物實驗表明[10]，大量釋放的組胺可刺激心臟上的組胺受體，從而導致心臟傳導功能異常或心律失常;另外一種解釋可能是通過對亞細胞細胞器的影響而誘導心肌損傷。

2.3病例患者出現心律失常的原因分析

順鉑為鉑類抗腫瘤藥物，藥物作用機制主要是與核苷反應生成核苷-鉑結合物，與DNA結合，抑制DNA的復制，從而產生抗腫瘤活性，主要用于治療頭頸部癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌等實體瘤，順鉑的常見不良反應為腎毒性、血液毒性、神經毒性等，但順鉑引起的心臟毒性較罕見，相關報導極少。

本例患者既往無心臟病史，術前及第1次化療前心電圖檢查示無明顯異常，第1次化療后有心慌不適，第2次化療前檢查提示嚴重心律失常，故考慮該患者心律失常由第1次化療引起。因紫杉醇引起心律失常較順鉑常見，且該患者第1次化療后繼續使用順鉑沒有進一步加重心臟損傷，由此考慮患者出現心律失常為紫衫醇引起的不良反應。

2.4患者出現心律失常后治療方案選擇策略

據報道[11]，對于沒有出現臨床心血管癥狀的竇性心動過緩患者，可以繼續使用紫杉醇，不需要調整劑量;對于有癥狀的竇性心動過緩、心臟傳導阻滯的患者，使用紫杉醇時應給予密切監護;心臟損害嚴重的病例，應該考慮安裝臨時或永久性心臟起搏器，或者使用心肌保護藥物，以便減少化療時對心臟的損傷。

本案例患者使用紫杉醇+順鉑第1次化療后檢查提示嚴重心律失常，且患者自訴有心慌癥狀，經相關科室會診后給予比索洛爾、穩心顆粒控制心律失常。該患者診斷卵巢高級別漿液性乳頭狀癌ⅢB期，根據國家綜合癌癥網絡（The National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[12]，目前卵巢癌分期Ⅱ～Ⅳ期的一線化療方案為紫杉醇+鉑類、多西紫杉醇+鉑類、鉑類+阿霉素脂質體，因此該患者后續方案的選擇除了考慮化療效果還必須綜合考慮其副作用心臟毒性。由于阿霉素為蒽環類藥物，具有明顯的心臟毒性，不宜選用[13]。與患者充分溝通，告知其可嚴密監測下繼續使用紫杉醇，但可能會出現進一步的心臟毒性，該患者要求更換化療藥物，結合NCCN指南故考慮更換為其他紫杉醇類藥物。紫杉醇類藥物包括多西紫杉醇、紫杉醇白蛋白、紫杉醇脂質體等。

紫杉醇白蛋白是將紫杉醇和人血白蛋白經高壓振動技術制成的納米微粒，一個白蛋白分子與7個紫杉醇分子結合，利用細胞膜上的白蛋白受體Gp60以及腫瘤組織中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白（SPARC）的作用，促進藥物進入腫瘤細胞內，增加化療效果。研究顯示[14]，白蛋白紫杉醇在心臟方面的不良反應發生率與紫杉醇無顯著性差異，而在貧血、粒缺、乏力、肌痛、周圍神經病變方面白蛋白紫杉醇不良反應的發生率高于紫杉醇，故不予考慮。紫杉醇脂質體是將紫杉醇包埋在脂質微粒中的新型制劑[15]，主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中積蓄，紫杉醇脂質體可有效抑制卵巢癌細胞增殖及轉移能力[16]。有研究報道，紫杉醇脂質體治療卵巢癌的效果優于紫杉醇，且能減輕患者不良反應，提高用藥有效性和安全性[17]，但該患者因經濟條件原因未使用。

多西紫杉醇由歐洲紫衫的針葉中提取，作用機制與紫杉醇相同，但與微管結合部位的親和力更高，同時具有較高的抗癌活性和較廣的抗瘤譜[18]。蘇格蘭一項多中心的關于多西紫杉醇+卡鉑與紫杉醇+卡鉑的Ⅲ期臨床試驗[19]顯示，多西紫杉醇的血液毒性高于紫杉醇，而心臟毒性較少見。該患者卵巢癌分期ⅢB期，在使用紫杉醇+順鉑化療后出現較嚴重的心律失常，通過上述綜合分析，該患者可考慮更改為多西紫杉醇+順鉑化療方案，但用藥過程中仍需密切監護心臟功能，做好心電監護。

多西紫杉醇+順鉑化療方案在患者的后續治療中，未再出現嚴重的心臟毒性反應。因此，從后續治療的臨床效果來看也佐證了紫杉醇引起了心律失常，而更換使用多西紫杉醇和順鉑方案的合理性。

3小結

本例患者考慮為使用紫杉醇化療所致心律失常，通過對該例患者的診治，進一步學習和認識了紫杉醇引起的心臟毒性的臨床特征及防治，并加深了各類紫杉醇藥物作用機制的區別及引起不良反應的對比。通過此病例提示臨床醫生在使用紫杉醇期間除了關注常見的骨髓抑制、變態反應及神經毒性外，還需警惕藥物引起心臟毒性，化療期間需常規監測心電圖，化療結束后亦應長期監測心電圖、心功能，警惕心律失常加重或晚期心律失常的發生，化療結束后仍需嚴密隨訪患者。紫杉醇作為抗腫瘤藥物在臨床上廣泛應用并取得了巨大的成就，但在使用紫杉醇過程中可能出現不同程度的不良反應，故臨床使用時仍需不斷摸索在保證治療效果的同時，盡可能降低腫瘤患者化療的副作用，力求為患者制定更合理、更高效、更安全的個體化治療方案。

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（收稿日期：2019-11-14）

[作者簡介]王秀秀（1984-），女，碩士，從事婦科腫瘤及生殖內分泌的基礎和臨床研究

▲通訊作者