妊娠期用藥處方審核實踐*

陳杰，弓曉皎，陳攀，陳孝，許靜

(1.中山大學附屬第一醫院藥學部，廣州 510080；2.南方醫科大學皮膚病醫院藥劑科，廣州 510091)

《醫療機構處方審核規范》指出藥師為處方審核工作的第一責任人，應當對處方各項內容逐一審核，而對于特殊人群孕期用藥的處方審核尤為重要。妊娠期婦女在接受藥物治療時，不僅要考慮特定時期生理變化對藥物代謝的影響，且更需要重視藥物對胎兒及新生兒的致畸性和毒副反應[1]。因此，針對妊娠患者的處方審核應重點關注：選用藥品的安全性，是否符合妊娠期婦女用藥原則[2]；嚴格把握藥物的禁忌證；指南推薦用藥的合理性及超說明書用藥的管理[1，3]等。筆者通過妊娠期用藥處方審核流程及要點進行闡述，以期為妊娠患者的處方審核提供思路和方法，進一步提高藥師處方審核能力。

1 妊娠期用藥處方審核依據

1.1法律法規及文獻依據 妊娠期用藥處方審核依據法律法規文件包括：《處方管理辦法》(衛生部令第53號)及其附件、《醫院處方點評管理規范(試行)》(衛醫管發〔2010〕28號)、《衛生部辦公廳關于加強孕產婦及兒童臨床用藥管理的通知》(衛辦醫政發〔2011〕112號)、《醫療機構處方審核規范》(國衛辦醫發〔2018〕14號)等。除此之外，妊娠期用藥處方審核依據還包括專科循證指南、美國食品藥品管理局(FDA)妊娠藥物分級、國內外藥品說明書、《醫療機構超藥品說明書用藥管理專家共識》(粵藥會〔2014〕72號)等。

1.2妊娠患者用藥原則 應根據妊娠患者病情需要，權衡利益與風險。審核處方時應注意妊娠患者用藥原則[4]：①宜選用多年臨床驗證無致畸作用且對孕婦所患疾病最有效的藥物；②妊娠早期用藥時應非常慎重，尤其避免敏感期(胚胎器官形成期)用藥，非急性疾病可暫緩用藥；③用藥時需明確孕周，嚴格掌握劑量，及時停藥；④能用小劑量藥物就避免用大劑量藥物；⑤能局部用藥時不采用全身用藥方式；⑥能用一種藥物則避免多藥聯合應用，盡量避免使用尚未確定對胎兒有無不良影響的新藥；⑦盡可能選用單方制劑，不用復合制劑，以免增加致畸風險。

2 妊娠期用藥處方審核的流程

2.1確定孕周評估妊娠情況 在妊娠的不同時期用藥，對胎兒的影響不一樣。按藥物對人類孕體發育的影響，可分為不敏感期(胚胎早期或著床前期)、敏感期(胚胎期或胚胎器官形成期)和低敏感期(胎兒期)三個階段[1，5]。

不敏感期階段指受孕后2周內(末次月經第14～28天)，卵子受精至受精卵著床于子宮內膜前的一段時期，這個時期藥物對胚胎的影響是“全或無”，即藥物對胚胎要么有影響，引起孕體死亡導致流產，要么沒有影響可繼續懷孕，一般不會導致胎兒器官畸形。在此期間，絕大多數藥物都適用于 “全或無”的理論，僅少數不適用于這個理論的特例藥物，門診常用藥物有利巴韋林、異維A酸等，以及預防麻疹、風疹、腮腺炎的減毒活疫苗，這些藥物在審核處方時應禁用。另外，發藥交待患者時，要告知患者利巴韋林要停藥6個月備孕，異維A酸口服停藥3個月備孕，外用停藥1個月備孕[2，5]。

敏感期的時間為受精后14～56 d，即停經后28～70 d，胚胎各組織器官處于高度分化、迅速發育階段，易受到有害物質影響，是致畸高敏感期。另外許多器官形成和發育不完全同步，器官對藥物致畸作用的敏感期亦有所差異，如腦在受孕后的15～27 d易受到藥物影響，眼在24～29 d、心臟在20～29 d、四肢在24～36 d易受到藥物影響[2，5]。

低敏感期是從妊娠56～58 d開始(以硬腭閉合為標志)，直至分娩，此階段絕大多數器官已分化完成，藥物或致畸物對多數器官影響較弱。但對于某些需經較長時間分化、發育的器官如生殖器官、中樞神經系統等可能產生影響[2，5]。

因此，在審核處方時，需根據處方上的妊娠診斷，通過孕周確定患者用藥處于人胚胎發育中相應的發育階段，如果是敏感期的用藥，審核處方時要特別慎重，把握好妊娠患者用藥原則。

2.2疾病診斷與用藥適宜性 藥師應審核用藥適應證，了解孕婦所患疾病的診斷，病情不同進展，疾病的分級分期，因為所處的疾病不同階段所采用的治療方案及選擇的藥物不同。如妊娠期高血壓疾病分為妊娠期高血壓、子前期和子、妊娠合并慢性高血壓及慢性高血壓并發子前期等4 類，不同的疾病類別服用藥物有差異，口服用藥包括拉貝洛爾、硝苯地平或硝苯地平緩釋片等常用于妊娠期高血壓或妊娠合并慢性高血壓等[6]；而硫酸鎂不作為降壓藥使用，主要用于重度子前期孕婦驚厥的預防和子驚厥及復發的控制[7]。甲狀腺功能亢進癥(甲亢)常用藥物有甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶。甲巰咪唑在妊娠早期可能會導致胎兒皮膚發育不全及“甲巰咪唑致胚胎病”(包括鼻后孔和食管的閉鎖，顏面畸形)等先天性畸形；丙硫氧嘧啶在妊娠中晚期存在嚴重肝損傷的風險，包括肝衰竭和死亡，若必須用藥時，妊娠早期宜選擇丙硫氧嘧啶，妊娠中晚期選擇甲巰咪唑，可減少畸形風險[8]。

2.3用藥情況的審核

2.3.1注意妊娠期用藥分級 依據藥物對胎兒危害的大小進行用藥分級，最常用的是美國FDA制定的五級分類，將藥物分為A、B、C、D和X五級， A級的藥物對孕婦安全，對胚胎、胎兒無危害；B級的藥物未見對孕婦和胎兒的損害，妊娠患者可以使用；C級的藥物，孕婦用藥時需權衡利弊，確認利大于弊時方能應用；D級的藥物對胎兒危害有確切證據，除非孕婦用藥后有絕對效果，否則不考慮應用；X級的藥物已有證據表明可使胎兒受到危害，對孕婦無益，禁用于妊娠或即將妊娠的婦女。在妊娠前3個月，以不用C、D和X級藥物為宜，出現緊急情況必須用藥時，也應盡量選用確經臨床多年驗證無致畸作用的A和B級藥物[9]。

近年來FDA逐步棄用上述五級分類，發布新的妊娠與哺乳期標示規則(Pregnancy and Lactation Labeling Rule) 2015 年正式生效，妊娠與哺乳期標示規則以文字資料取代簡化的字母分級，能提供詳細的資料給醫護人員，并提供咨詢決策的資訊，讓整個懷孕過程與哺乳期的用藥更為安全[10]，但在國內仍延用五級分類方法(表1)。

表1 胎兒危害分級為X級的常用藥物Tab.1 Common drugs classified as X according its fetal toxicity

2.3.2注意藥物理化特性和藥動學特點 在審核妊娠用藥時，需考慮藥物特性和藥動學特點、胎盤對藥物代謝作用，以及能否通過胎盤屏障等因素[4]。例如氫化可的松和潑尼松能被胎盤中的11β-羥基類固醇脫氫酶滅活，而地塞米松、倍他米松能夠通過胎盤而不被滅活，母親和胎兒的濃度幾乎相等。在母體因系統性紅斑狼瘡等疾病必須接受激素治療時，宜選擇潑尼松、氫化可的松或可的松，可降低激素導致胎兒腭裂的風險[11]。

另一方面，應注意藥物藥理作用或毒理學特點對胎兒產生的不同影響：有些藥物無明顯影響，有些藥物可能造成胎兒宮內生長發育遲緩，新生兒低血糖、低血鈣等，有些藥物可直接導致胎兒致畸或死亡。

2.3.3注意藥物對器官的影響 在審核藥物對器官的影響時，應結合藥動學特點評估藥物在各組織器官的分布情況，以及胚胎發育不同階段對應的器官發育程度，判斷藥物對相應組織器官的影響。如藥物具有靶向作用，則只會對該靶向器官發揮作用而不會影響其他器官，另外胚胎所處特定階段某器官尚未發育完全，藥物也不會對其產生影響[4]。

2.3.4審核藥物用法劑量 在審核妊娠用藥時，必須考慮藥物劑量。藥物劑量越大，用藥時間越長，到達胎兒體內的藥物越多，對胎兒的影響也越大。如維生素A 屬于A 類藥物，而大劑量使用可致畸。能用小劑量藥物，就避免用大劑量藥物；嚴格掌握適應證、藥物劑量和用藥持續時間，注意及時停藥。致畸藥物必須以足夠的劑量，在關鍵時間窗內可對胎兒造成不良影響[12]，因此劑量越小，不良反應越小，如妊娠期婦女不小心服用極小劑量的禁忌藥物可不必擔心。

2.3.5審核藥物給藥途徑 能局部用藥時不采用全身用藥方式。妊娠期患者的胃酸和胃蛋白酶因受大量雌、孕激素的影響而分泌減少，使弱酸類藥物水楊酸鈉等吸收減少，而鎮痛藥、安眠藥等弱堿類藥物的吸收較非妊娠期增多；胃腸蠕動減慢，胃排空時間延長，藥物吸收延緩，峰值降低，藥物吸收總量增加；此外，胃腸道平滑肌張力減弱，易惡心，嘔吐，使藥物吸收量減少，臨產的孕婦胃排空時間更為延長，故臨產的妊娠期婦女不宜口服給藥。孕期患者的皮膚血流量及細胞外水量顯著增加，尤其是手、足處，因此經皮給藥與非妊娠期婦女相比吸收較快且多，如緩控釋貼劑、油膏、滴鼻劑及洗液等[4-5]。

2.4超說明書用藥的審核意見 藥物說明書對妊娠用藥方面常標注為禁用、不推薦/避免/不宜使用、慎用/權衡利弊、在醫生指導下使用、尚不明確或無明確表述等，給臨床用藥帶來困擾，而臨床實踐中，由于藥品說明書內容的局限性及修訂的滯后性，臨床超說明書用藥往往難以避免，某些時候超說明書用藥甚至是患者獲得救治的唯一選擇。妊娠期超說明書用藥會帶來用藥風險、倫理和法律方面的問題，給臨床用藥和處方審核帶來困擾[2-3]。

從處方審核角度，需加強對超說明書用藥管理。一方面超說明書用藥必須有充分的醫學研究證據支持，遵循醫學循證證據的推薦用藥是妊娠用藥處方審核重要依據。遵循醫學循證證據包括政府文件、國內外藥品說明書、國內外權威學會的指南、證據級別高的隨機對照研究系統評價或Meta分析文獻、其他對照試驗、病例觀察文獻、專家共識等。另一方面要求醫院做好妊娠用藥超說明書用藥規范管理，建立超說明書用藥目錄及醫囑審核的數據庫，臨床應用時要基于患者利益，保障患者利益最大化，保護患者的知情權并尊重其自主決定權。定期對超說明書用藥開展臨床用藥監測、評價及時終止不安全、不合理的用法，以保障患者用藥安全，降低醫療風險[2-3]。

因此，為保證臨床用藥和患者用藥安全，在做好超說明書用藥規范管理前提下，進行處方審核時，權衡利弊，結合循證醫學證據提出審核意見。

3 處方審核案例分析

3.1適應證不適宜 適應證不適宜包括所選藥品與臨床診斷不符；可以不采用藥物治療而使用藥物，或用藥不符合利大于弊的原則。示例：患者，女，33歲。診斷：孕14周，雙胎(雙絨毛膜雙羊膜囊)，巨大子宮肌瘤，體外受精，肝功能異常[丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 50 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 60 U·L-1]，處方為多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg ，tid，還原型谷胱甘肽片400 mg， tid，服藥7 d。該處方屬于適應證不適宜，因為ALT未到3倍以上基線值，一般不需要服護肝藥，屬于可以不采用藥物治療而使用藥物，另外多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽無FDA分級，無妊娠相關資料。

3.2遴選藥品不適宜 遴選藥品不適宜包括選用妊娠期或妊娠特定時期需禁忌的品種，如選用藥品對胎兒危害等級為X級；選用藥品的說明書明確指出妊娠期婦女需禁用；選用藥品需禁用于患者所處的妊娠階段；選用妊娠期需禁忌的中藥或其制劑。示例：患者，女，35歲。診斷：孕25周，妊娠高血壓，處方為卡托普利 25 mg ，tid，硝苯地平緩釋片20 mg，bid，5%葡萄糖注射液250 mL+參麥注射液20 mL，該處方屬于遴選藥品不適宜，說明書及指南明確提出妊娠中晚期禁止使用血管緊張素轉換酶抑制藥(ACEI)，ACEI可導致嚴重的先天畸形風險[6-7]。參麥注射液于2018年國內修改說明書指出孕婦、哺乳期婦女禁用。

遴選藥品不適宜還包括在有其他藥物可選擇情況下，選用安全性較低的藥物：有B類藥物可選擇時，選用C、D類藥物；有多種藥物可供選擇時，未選擇療效穩定、可靠，安全性好的藥物；有單方制劑可選擇時，選擇復方制劑。示例：患者，女，30歲。診斷：孕28周，發熱原因待查，上呼吸道感染。處方為布洛芬片400 mg， po，tid。 該處方屬于遴選藥品不適宜，說明書及指南明確提出妊娠晚期禁止使用布洛芬，布洛芬在妊娠晚期為D級，妊娠晚期使用可能導致胎兒動脈導管閉鎖等畸形風險。妊娠期發熱應首選B級藥物對乙酰氨基酚作為解熱鎮痛藥，而不是布洛芬[2，11]。

3.3藥品劑型或給藥途徑不適宜 藥品劑型或給藥途徑不適宜包括：藥品劑型不適宜；給藥途徑不適宜，如采用說明書規定內容以外的方式給藥；可采用非靜脈途徑給藥時，予以靜脈途徑給藥，可采用非肌內注射途徑給藥時，予以肌內注射給藥；注射部位不適宜。示例：患者，女，35歲。診斷：孕8周，先兆流產，人工輔助生殖。處方為黃體酮注射液 120 mg，im， qd，連續14 d。屬于給藥途徑不適宜，黃體酮難溶于水，制備為黃體酮的滅菌油溶液，長期大劑量應用增加局部硬結風險，可發生局部無菌膿腫、人工性脂膜炎等嚴重的局部反應，通常形成的局部硬結、無菌膿腫的吸收恢復需較長時間。該患者長期大劑量使用應選擇黃體酮陰道緩釋凝膠，陰道給藥為宜[2]。

3.4用法、用量不適宜 用法、用量不適宜包括用溶媒不適宜，如溶媒與藥物存在配伍禁忌，可降低藥物穩定性；單次用量過大或不足，超出允許范圍，或單日用量超出允許范圍；給藥頻次不適宜如頻次過多或過少。示例：患者，女，35歲。診斷：備孕。處方為葉酸片10 mg，tid，po，連續14 d。屬于用量不適宜，為了預防神經管畸形，推薦的葉酸增補劑量為每日0.4或0.8 mg，開始增補時點從孕前4周至孕前3個月，增補結束時點為妊娠8～12周，而本例患者葉酸片每日30 mg，遠遠大于所需劑量[2]。

用法、用量不適宜還包括輸注濃度不適宜，如溶媒量過多或不足，導致輸注濃度過低或者過高；輸注速度不適宜：輸注速度過快或過慢；示例：鹽酸利托君(0.2 mg·mL-1)的輸注速度最大不宜超過0.35 mg·min-1。治療療程不適宜。示例：孕激素用于早期先兆流產，用藥需臨床癥狀改善直至消失，B超檢查提示胚胎存活可繼續妊娠，繼續使用1～2周后可以停藥，或者持續用藥至孕8～10周。

3.5聯合用藥不適宜 聯合用藥不適宜包括不需或可避免聯合用藥時，采用聯合用藥；聯合使用功效相似的藥物；未調整劑量聯合使用可影響藥物體內動力學過程的藥物。

患者，女，20歲。診斷：孕6周，孕吐。處方為維生素B610 mg， tid，昂丹司瓊片16 mg， bid，潑尼松40 mg，qd，po，連續7 d。屬于聯合用藥不適宜，妊娠期惡心嘔吐及妊娠劇吐常在妊娠期前3個月內出現，3種止吐藥聯合便用，需和醫生交流討論，權衡利弊是否需要聯合。因早期使用糖皮質激素有胎兒唇裂風險，一般來說常規治療無效才用，且盡可能避免孕10周前用。另外需注意昂丹司瓊證據有限，對孕婦有嚴重心律失常風險，單次不要超過16 mg[13]。

3.6重復給藥 重復給藥包括同一種藥物重復使用：不同商品名或不同劑型同一種藥物合用；同一類藥物重復使用。示例：患者，女，25歲。診斷：備孕。處方為葉酸片0.8 mg， qd，復合維生素片(商品名：愛樂維)1片， qd，po，連續14 d，屬于重復給藥，復合維生素片含葉酸片0. 8mg，而為了預防神經管畸形，推薦的葉酸增補劑量為每日0.4或0.8 mg，而本例患者兩種藥均含葉酸0.8 mg，屬于重復給藥[2]。

3.7配伍禁忌或者不良相互作用 配伍禁忌或者不良相互作用包括兩種藥物配伍使用時，可出現渾濁、沉淀、產生氣體、變色等現象；兩種藥物聯用后不良反應或毒性增強，引起嚴重不良反應；藥物聯用后治療作用過度增強，超出了機體所能承受的能力，引起不良反應；聯合使用可產生拮抗作用的藥物，或聯用后藥效降低。

4 結束語

妊娠期用藥處方審核需兼顧母體和胎兒，有其自身特殊性。保證孕婦用藥安全是首要的職責，用藥審核時應明確孕周，是否符合妊娠期婦女用藥原則，嚴格把握藥物的禁忌證，指南推薦用藥的合理性及超說明書用藥的管理等內容，才能做好妊娠期用藥處方審核工作。為了提高審核處方效率及質量，醫院可利用互聯網和信息化手段，構建系統的妊娠期藥物數據庫，清晰標識藥物適應證和注意事項，可提升醫生用藥準確性和處方開具效率，也便于藥師處方前置審核及事后的處方點評，這樣可保證處方審核工作有條不紊地展開，為患者提供更為優質的藥學服務。