1例2型糖尿病患者感染重型新型冠狀病毒肺炎的診療*

彭少林，陸小玉，周建亮，張美彪

(1.湖南省懷化市第一人民醫院內分泌代謝科，懷化 418000；2.國家代謝性疾病臨床醫學研究中心懷化分中心，懷化 418000；3.國家標準化代謝性疾病管理中心懷化分中心，懷化 418000；4.湖南省懷化市第一人民醫院感染科，懷化 418000)

新型冠狀病毒對人群普遍易感，尤其是老年人和合并有基礎疾病如糖尿病、心臟病、腫瘤等慢性疾病人群。武漢金銀潭醫院和上海瑞金醫院聯合臨床研究提示，51%的新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)患者合并有心血管疾病、內分泌系統疾病、消化系統疾病、呼吸系統疾病、惡性腫瘤和神經系統疾病等慢性疾病，這其中又有13%患者合并內分泌系統疾病，此前有文獻報道COVID-19患者中有32%存在慢性疾病，其中8%存在糖尿病[1-2]，提示 COVID-19可能更容易感染糖尿病患者。國內關于武漢 COVID-19研究報道指出，重癥及危重癥 COVID-19患者比例及死亡率均較高，在這一類患者中約五分之一使用糖皮質激素，約50%存在血糖升高，但并未進一步分析糖尿病合并 COVID-19患者的診療細節[1]。 筆者報道1例2型糖尿病合并重癥 COVID-19臨床特征、流行病學特點及診療過程。

1 病例報告

患者，男，37歲。因“咳嗽3 d，發熱1 d”于2020年1月16日入院。3 d前無明顯誘因出現陣發性連聲咳，咳少許白色泡沫痰，無咯血、盜汗、胸悶、氣促、胸痛，無畏寒、發熱，無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐，無腹脹、腹痛、腹瀉，患者未予重視及治療。1 d前出現發熱，體溫最高39.8 ℃，伴全身肌痛、畏寒、納差及乏力不適，在我院急診就診考慮“流行性感冒”，服用“磷酸奧司他韋膠囊75 mg， bid， po”治療，發熱稍改善，咳嗽加重，當日16：00再次來我院就診完善胸部CT檢查提示肺部感染收我院呼吸內科，留呼吸內科監護室單間病房治療，經多學科會診后于入院后第2天轉至感染科隔離病房診療。既往有“2型糖尿病”病史5年，曾自服中藥降糖(具體不詳)，平時間斷監測指尖血空腹血糖7～9 mmol·L-1，餐后2 h血糖8～14 mmol·L-1。有6年吸煙史，間斷飲酒史。家族中無糖尿病病史。2019年12月30日患者與從武漢學習返回的公司同事聚會接觸。入院體檢：體溫38.40 ℃，脈搏103次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓113/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質量71 kg。神清，精神欠佳，扁桃體不大，咽部無充血水腫，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心率103次·min-1，律齊無雜音。腹軟，無壓痛反跳痛，肝脾未及，雙下肢無水腫。入院初步診斷：①肺部感染：病毒性肺炎？細菌性肺炎？② 2型糖尿病。

入院后每天測量空腹及三餐后2 h血糖。入院當日仍有咳嗽伴發熱，查血常規示白細胞、淋巴細胞百分率、中性粒細胞百分率、降鈣素原正常，血氣分析提示氧合指數正常，C反應蛋白99.1 mg·L-1，隨機血糖11.4 mmol·L-1(表1)，行胸部CT檢查示雙肺周圍網格狀、模玻璃狀影，以肺外帶、中下肺為主，胸膜有增厚。考慮病毒性肺炎可能性大，予磷酸奧司他韋膠囊 75 mg，bid，po，胰島素注射液12 U加入0.9%氯化鈉注射液250 mL滴注降糖治療(當時患者隨機血糖18 mmol·L-1)。基于患者存在呼吸道癥狀、疫區返鄉人員接觸史、肺部呈現病毒性肺炎表現，經多學科會診后考慮不明原因肺炎，根據《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》[3]要求對患者進行了血清、咽拭子2019新型冠狀病毒核酸檢查，同時對患者進行傳染病防治隔離，對其密切接觸人員進行居家隔離或特定地點隔離觀察。

表1 患者臨床指標檢查結果Tab.1 Results of clinical examination of the patient

入院后第2天患者仍有咳嗽、發熱，伴納差、乏力，查甲型流感病毒、乙型流感病毒抗原均陰性，真菌D-葡聚糖G試驗及GM試驗陰性，肺炎支原體及肺炎衣原體IgG抗體稍偏高而IgM抗體正常，呼吸道九聯病毒抗體、EB病毒抗體均未見異常，結核感染T細胞正常。血氣分析示氧合指數293 mmHg。靜脈血空腹血糖9.84 mmol·L-1，餐后2 h血糖12.96 mmol·L-1，糖化血紅蛋白8.9%。經多學科會診后認為不明原因肺炎診斷成立，予以“磷酸奧司他韋膠囊 75 mg， bid， po”聯合“重組人干擾素α1b 60 μg，q12h，inh”抗病毒，“多西環素0.2 g， qd，iv”覆蓋非典型病原體感染；同時予以低流量吸氧(2 L·min-1)。同時予以胰島素強化治療控制血糖(重組甘精胰島素16 U，三餐前門冬胰島素各6 U)。

入院后第3天患者仍高熱不退，咳嗽較前加重，并出現少量白色黏液痰，偶有痰中帶血，偶有胸部刺痛，肺部呼吸音較前增粗，啰音不明顯，查血氣分析示氧合指數237.24 mmHg，淋巴細胞開始下降，C反應蛋白較前明顯升高，心肌酶稍有偏高(表1)。復查胸部CT與入院時比較示雙肺肺外帶、中下肺病灶范圍增加30%以上，多為網格及片狀影。通過反轉錄加實時聚合酶鏈式反應法(real-time reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)證實患者咽拭子2019新型冠狀病毒核酸檢測陽性。立即上報湖南省疾病控制中心，借鑒傳染性非典型肺炎(SARS)的診治經驗對患者進一步隔離治療，對醫護人員進行傳染病相應防護。按國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎防控方案(第二版)》[3]診斷為重型新型冠狀病毒肺炎。予以停用奧司他韋，繼續重組人干擾素α1b霧化及多西環素治療，加用“利巴韋林 1.0 g，qd， iv”抗病毒及短期 “甲潑尼龍40 mg，qd，iv”抗炎治療，考慮到患者氧合指數下降明顯，予以無創呼吸機輔助通氣；同時改用胰島素泵(門冬胰島素，基礎量21.6 U，三餐前均為8 U)降糖治療。

入院后第4—6天患者體溫較前有下降，呼吸道癥狀較前有好轉，查血氣分析示氧合指數507 mmHg，C反應蛋白較前明顯下降，血糖控制可。予以停用糖皮質激素，停用胰島素泵改為重組甘精胰島素聯合門冬胰島素降糖治療。

入院后第7—14天患者咳嗽咯痰較前加重，痰液增多，呈黃濃痰，并出現氣促。第7天患者呼吸頻率增快至24次·min-1，氧合指數420 mmHg，血培養及痰培養結果均未見異常，肺部聞及濕性啰音，C反應蛋白升高至134.2 mg·L-1，中性粒細胞百分比升高至84.2%，降鈣素原未見升高，考慮并發醫院獲得性肺炎可能，加用“哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5 g，q8h， iv”，同時根據2019新型冠狀病毒指南[4]停用利巴韋林，加用“洛匹那韋利托那韋片0.5 g，bid，po”抗病毒治療。第8天出現呼吸急促，頻率32次·min-1，低流量吸氧下氧合指數進一步下降至225 mmHg，發紺，肺部聞及明顯濕性啰音，再次查胸部CT示雙肺病灶較前(1月18日)進一步增多，左肺舌段新病灶，胸膜較前增厚。經多學科會診后認為患者起病1周后出現呼吸癥狀加重，胸部CT病灶進展，呼吸頻率>30次·min-1，200 mmHg<氧合指數<300 mmHg，考慮急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，予以無創高流量吸氧，間斷性俯臥位通氣，繼續抗感染、抗病毒治療，加用丙種球蛋白提高免疫力。患者繼續予以“重組甘精胰島素(22 U)聯合門冬胰島素(三餐前各10 U)”降糖治療，血糖監測示空腹血糖波動在6～8 mmol·L-1，早餐后2 h血糖波動在6.6～11.6 mmol·L-1，中餐后2 h血糖波動在6～15.3 mmol·L-1，晚餐后2 h血糖波動在10.0～16.5 mmol·L-1。

入院后第15天患者陣發性咳嗽，無明顯咯痰，氣促改善，無發熱，低流量吸氧下(2 L·min-1)血氣分析示血氧飽和度95.8%，氧合指數267 mmHg，血常規、C反應蛋白、降鈣素原未見明顯異常，復查胸部CT示：兩上肺病變較前密度變淡，兩下肺病變較前稍減少，雙側胸膜增厚較前變化不明顯(與1月23日比較)。空腹血糖8.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖波動在10.8～14.7 mmol·L-1。經多學科會診認為患者病情較前改善，停用抗菌藥物。繼續抗病毒、胰島素[重組甘精胰島素(24 U)聯合門冬胰島素(三餐前各12 U)]降糖等治療。

入院后第16～20天，患者有陣發性干咳，呼吸平穩，無發熱、氣促、發紺等表現。但低流量吸氧下(2 L·min-1)氧合指數逐漸下降至192 mmHg，肺部濕性啰音基本消失，第17天復查2019新型冠狀病毒核酸檢測陰性。患者臨床癥狀改善，氧合指數下降，考慮肺部實變、纖維化有關，繼續氧療、抗纖維化治療。血糖監測示空腹血糖波動在6.8～10.6 mmol·L-1，早餐后2 h血糖波動在10.3～15.2 mmol·L-1，中餐后2 h血糖波動在8.6～12.4 mmol·L-1，晚餐后2 h血糖波動在10.9～14.5 mmol·L-1，繼續胰島素[重組甘精胰島素(24 U)聯合門冬胰島素(三餐前各14 U)]強化降糖治療。

入院后第21—25天，患者咳嗽基本消失。第22天復查2019新型冠狀病毒核酸檢測陰性，復查CT與2020年1月29日片比較，現兩肺病變較前減少，密度變淡，右下肺新見一囊樣透光空洞影，內見小液平；雙側胸膜增厚較前明顯，右側胸腔新見少量積液。期間患者血糖控制欠佳。第25天患者呼吸道癥狀明顯好轉，低流量吸氧下(2 L·min-1)復查血氣分析示血氧飽和度96.3%，氧合指數369 mmHg，經多學科會診后出院。

2 討論

該患者符合重型 COVID-19標準[5]。既往存在明確2型糖尿病病史，2型糖尿病診斷明確且血糖控制不佳。該患者為確診的 COVID-19，最初治療方案(未發布指南之前)采用常規抗病毒感染及參考人類嚴重急性呼吸系統綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)診治經驗，并經院內及省內多學科專家共同討論制定。入院1周后患者出現病情變化進展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)為 COVID-19本身病變加重同時合并有細菌感染所致，血糖控制不佳在這個過程中扮演重要角色。

高血糖可以損傷所有組織，肺臟也不例外，亦是容易遭受攻擊的靶器官。動物研究及人體病理研究表明，糖尿病時多種炎癥因子浸潤導致肺泡上皮細胞、肺泡毛細血管床損傷，造成肺功能障礙，主要表現為小氣道彌散功能障礙[6]。既往研究SARS發現合并糖尿病者年齡多偏大，肺部受累范圍更多、肺葉損傷加重，病情進展更快且預后不佳[7]。SARS與SARS-CoV-2同屬冠狀病毒組推測 COVID-19也許可能有類似特點，但目前缺乏相關的臨床證據。從這一角度講，糖尿病似乎是該患者疾病加重的重要推力之一。但值得注意的是，該患者為重癥 COVID-19患者，在出現疾病進展至ARDS之前，其監測的指尖空腹血糖波動在6.9～9.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖波動在5.4～15.6 mmol·L-1。按照《中國住院患者血糖管理專家共識》[7]，其血糖管理應該更為嚴格，空腹或餐前血糖4.4～6.1 mmol·L-1，餐后2 h血糖或隨機血糖6.1～7.8 mmol·L-1。據上述標準，該患者空腹血糖、餐后2 h均未達標。高糖代謝是可以激活自身炎性反應，感染則更進一步刺激炎癥因子產生釋放導致炎癥風暴，上述因素的雙重疊加可能使得患者血糖控制不佳，進而導致病情進展為ARDS并合并細菌感染，這也增加了治療難度。一項全球性、多中心、前瞻性觀察機械通氣患者的急性低氧性呼吸衰竭的研究中，研究者對來自50個國家的459個ICU進行了大型觀察性研究，沒有發現糖尿病與ARDS進展及預后之間的關聯，但研究也強調需要進一步的研究來確定糖尿病的類型和嚴重程度之間是否有影響[10]。因此，糖尿病合并早期 COVID-19普通型及輕癥的患者血糖控制標準應該更為嚴格，同時需要根據感染的病原菌合理選擇抗病毒藥物或者抗生素足療程使用，這也許在一定程度上能夠延緩或避免患者病情進展，也能減少其醫院獲得性細菌感染的機會。ARDS的預后是否與糖尿病相關需進一步進行糖尿病嚴重程度、糖尿病分型這樣的亞組分析研究。

糖尿病患者血糖管理一直以來是重點關注問題，然而真正能夠管理好的卻很少，管理不到位涉及多方面原因，新冠肺炎的感染更是讓血糖的管理捉襟見肘。可能的機制有：①糖尿病及感染雙重因素下炎癥因子的激活導致胰島靶器官損傷，胰島細胞結構及功能障礙致使胰島素分泌不足；同時人體其他組織內皮細胞功能障礙，產生的胰島素轉運及利用障礙，造成胰島素敏感性下降。②COVID-19患者病毒可通過ACE2感染進入胰腺細胞免疫介導損傷胰島功能，而糖尿病自身免疫力下降更加重這一趨勢。③藥物使用中糖皮質激素有明顯升血糖的作用；洛匹那韋/利托那韋也可造成糖脂代謝異常而導致糖尿病發生。

糖尿病合并感染首選的治療方案為胰島素治療。本例患者入院即開始使用胰島素強化治療方案，但前期血糖并未達到指南要求的嚴格控制標準，患者病情進展，需考慮與血糖控制不達標、糖尿病患者免疫功能低下及糖尿病肺損傷有關。同時該患者為年輕糖尿病患者，血糖控制應更為嚴格可能會進一步加快病情好轉、縮短住院時間。根據《中國住院患者血糖管理專家共識》關于不同情況下住院患者血糖管理意見和中華醫學會糖尿病學分會發布的糖尿病患者感染新型冠狀病毒肺炎的建議[8，19]，患者的血糖控制應該更為嚴格。但 COVID-19患者因需要特殊隔離治療，導致胰島素泵強化治療力度不夠，運動治療缺乏也會造成糖分攝入過多而消耗減少，血糖控制難度加大。同時本病例中患者在治療后期右下肺新見一囊樣透光空洞影且內見小液平面，考慮與患者感染有關，尤其是真菌感染相關，經后續治療患者復查見囊樣影基本消失，感染得到控制，影像學肺部病變的吸收落后與臨床癥狀改善。

筆者報道1例2型糖尿病合并重型 COVID-19的診療過程，以期為臨床治療提供參考。目前糖尿病合并 COVID-19感染的具體臨床特征筆者尚未見詳細報道，仍需要更多大樣本數據研究來為臨床診療工作提供證據。