氯喹治療新型冠狀病毒肺炎致肝生化指標升高4例

熊婉娟，陳靈，朱麗，郭婷婷，李穎，吳金虎，陳永剛，鄒吉利

(武漢市第三醫院藥劑科，武漢 430061)

氯喹屬于4-氨基喹啉類藥物，是一種上市多年的人工合成抗瘧藥物，可有效抑制冠狀病毒(SARS-CoV)的感染與傳播[1]，提示該藥可能為一種潛在的廣譜抗病毒藥物。研究表明，氯喹在細胞水平上有抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)活性[2]，具有治療新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的潛力。我院作為COVID-19患者收治定點醫院，住院患者使用磷酸氯喹治療COVID-19期間，嚴密監測患者的臨床癥狀及肝腎功能等。2020年2—3月，發現COVID-19患者因使用氯喹及其衍生物發生藥物不良反應共10例，其中4例患者使用磷酸氯喹后出現肝生化指標不同程度升高。

1 資料與方法

1.1患者資料 4例患者中，男、女各2例，年齡66～72歲，平均年齡69.75歲。4例患者使用磷酸氯喹治療前，肝生化指標均正常，且既往無過敏史，平素均無飲酒習慣。除了患者2有慢性阻塞性肺疾病病史外，其余3例健康狀況正常，且4例患者均無乙型肝炎、丙型肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝炎等基礎疾病。

1.2治療方法 4例患者原發疾病及用藥情況見表1。磷酸氯喹片(上海信誼天平藥業有限公司，批準文號：國藥準字H31020869，批號：12200201)0.5 g，po， bid；阿比多爾膠囊(石家莊四藥有限公司，批準文號：國藥準字H20060023 ，批號：AB20020402)0.2 g，po， tid；連花清瘟顆粒( 北京以嶺藥業有限公司，批準文號：國藥準字 Z20100040，批號：2001053 ) 口服，每次1袋，tid；鹽酸莫西沙星片(德國拜耳醫藥保健股份公司，批準文號：國藥準字J20150015，批號：BJ149172)0.4 g，po，qd；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉( 輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字 H20170197 ，批號：AP5290) 40 mg，qd；注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10960113，批號：CH0487)3 g，tid；鹽酸氨溴索注射液(國藥集團國瑞藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20143385，批號：1911084)60 mg，tid；復方甲氧那明膠囊[第一三共制藥(上海)有限公司，批準文號：國藥準字H20033669，批號：SW320AA]2粒，tid；甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040628，批號：191215110)150 mg，tid；血必凈注射液(天津紅日藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20040033，批號：1906121)50 mL，tid。

表1 患者基本情況及用藥情況

2 結果

4例患者使用磷酸氯喹后出現肝生化指標異常情況見表2。經相關干預措施后，除患者3未予持續監測肝生長指標外，其他3例患者肝生化指標均恢復至正常范圍。

表2 患者使用磷酸氯喹前后肝生化指標比較 U·L-1

3 討論

3.1氯喹致肝生化指標升高的不良反應 常見的異常肝生化指標有天冬氨酸氨基轉氨酶(AST)、丙氨酸氨基轉氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)和膽紅素。AST和 ALT是反映肝損傷的敏感指標。這些肝酶水平高于正常水平并不等同于存在肝臟疾病。AST、ALT升高的程度取決于肝細胞損傷的原因。《2016年美國胃腸病學會臨床指南：異常肝生化指標的評估》中將AST、ALT升高的臨界值定義為<2倍正常值上限(upper limit of normal ，ULN)，輕度升高：2～5倍ULN，中度升高：5～15倍ULN，重度升高：>15倍ULN，極重度升高：>10000 U·L-1 [3]。

磷酸氯喹老藥新用，其安全性一直備受關注。其說明書記載的常見不良反應有心律失常、胃腸道反應、神經肌肉痛、頭暈頭痛等。肝功能異常的不良反應目前較少文獻報道。羅敏等[4]基于美國食品藥品管理局(FDA)不良報告系統(FAERS)數據挖掘磷酸氯喹的藥物不良反應357例，其中肝膽系統疾病21例，黃疸4例，肝腫大、肝衰竭8例。2011年新加坡開展的氯喹預防流感的一項隨機雙盲對照臨床試驗發現[5]，與安慰藥組比較，磷酸氯喹可引起更多的不良反應(氯喹組n=274，發生率45%；安慰藥組n=738，發生率33%，P<0.000 1)，主要表現為頭痛，頭暈，惡心，腹瀉和食物模糊，但是發生1例懷疑與氯喹相關肝炎嚴重不良反應。本文4例患者使用磷酸氯喹后出現肝生化指標不同程度的升高，其中病例1，3，4例輕度升高，病例2重度升高。

3.2關聯性評價 根據國家藥品不良反應中心采用的藥物不良反應關聯性評價方法評價如下：①上述4例在使用氯喹之前患者的肝生化指標均在正常范圍內，使用氯喹2～5 d后不同程度出現肝生化指標的升高，不良反應的出現與藥物的使用存在良好的時間相關性。②國內說明書未記載肝功能異常的不良反應，但已有國內外文獻進行相關報道，且2013年FDA就氯喹發生肝炎、肝酶升高發布警告，且要求在藥品說明書中進行不良反應修訂。③患者1、患者3未予特殊處理；患者2停用氯喹并給予異甘草酸鎂注射液200 mg，qd，護肝治療，經過治療后患者肝酶指標恢復正常范圍；患者4停用氯喹，4 d后AST、ALT恢復正常。④患者2、患者4均未重新使用氯喹。⑤上述4例患者中可能引起血清轉氨酶升高的藥物包括阿比多爾[6-7]，莫西沙星，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，血必凈注射液。其他合并藥物均未見血清轉氨酶升高不良反應的相關報道。患者1、患者3在使用氯喹2 d后出現肝酶升高，時間順序上氯喹更具有導致肝酶異常的合理性；患者2在使用氯喹5 d，其他合并藥物6 d后出現肝酶升高，但升高第2天停用氯喹并給予異甘草酸鎂護肝后患者肝酶開始下降，時間順序上氯喹更具有導致肝酶異常的合理性，但不能排除排除阿比多爾、莫西沙星引起的肝酶異常；患者4在使用磷酸氯喹3 d后出現肝酶升高，此時患者還未開始使用血必凈，但并不能排除合并用阿比多爾、莫西沙星導致肝酶異常，但是停用氯喹4 d后患者肝酶恢復正常，其他藥物并未停止使用，可以排除血必凈，阿比多爾，莫西沙星導致肝酶異常。因此患者1、患者2、患者3使用氯喹與肝生化指標升高的關聯性可評價為可能，患者4使用氯喹與肝生化指標升高的關聯性可評價為很可能。

3.3氯喹致肝功能異常的機制 截止目前，氯喹致肝功能異常的機制暫不確定，考慮可能與氯喹的自噬作用相關。動物實驗研究表明，氯喹對于肝臟缺血再灌注有雙重作用，一方面氯喹通過炎癥反應保護肝臟免受缺血再灌注損傷，另一方面因氯喹的自噬作用可能加重肝損傷[8]。氯喹經肝臟代謝和腎臟清除，肝腎功能不全會導致氯喹清除降低，而毒性風險增加。嚴重肝病和酒精性肝中毒患者可能需要調整劑量，但目前尚未有相關推薦劑量調整方案，對于嚴重肝功能不全患者可考慮通過監測血藥濃度以提高治療的安全性[9]。有研究表明氯喹血藥濃度>0.6 mmol·L-1可能與毒性有關，平均致死水平的血藥濃度平均為47 mg·L-1。氯喹口服后血藥濃度維持較久，半衰期2.5～10 d，藥物大量分布于內臟組織，緩慢釋放入血，其在體內代謝和排泄較慢，作用持久。部分不良反應的發生與劑量相關，研究顯示[10]，當氯喹谷濃度達到800 ng·mL-1時，80%患者發生了不良反應，而谷濃度<400 ng·mL-1時，無不良反應。鑒于氯喹的半衰期長，大劑量治療超過5 d可能導致更高的血藥濃度和進一步的組織蓄積，且因消除速度緩慢，其抗病毒作用可能會受限制。荷蘭疾病控制中心建議，使用氯喹第3天或者第5天出現病毒清除，則無需超過3或5 d治療，如果第5天仍在治療，300 mg·d-1的劑量可防止組織濃度進一步升高[11]。本文4例患者既往無過敏史，且無飲酒習慣，但是平均年齡69.75歲，老年患者身體各臟器功能減退而影響了氯喹在體內的代謝和排泄，體內蓄積導致患者肝生化異常。

3.4藥物相互作用 氯喹主要是在肝藥酶系CYP2C8、CYP3A4和CYP2D6的代謝產生去乙基氯喹[12-13]。故與上述酶抑制劑聯用會降低氯喹在體內的清除，增加其血藥濃度，不良反應的風險增加。氯喹與多種藥物有相互作用，廣東省發布的《磷酸氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的專家共識》[14]明確指出新型冠狀病毒肺炎患者使用氯喹治療期間，禁止使用喹諾酮類、大環內酯類等抗菌藥物，以免QT間期延長，導致尖端扭轉室速的風險；同時建議避免與洋地黃類藥物、抗心律失常藥物(普魯卡因胺和胺碘酮等)、多潘立酮、三環類抗抑郁藥等聯用。利托那韋為CYP3A4抑制劑，不建議聯用利托那韋和氯喹對COVID-19患者進行抗病毒治療。

綜上所述，氯喹作為COVID-19具有潛力的治療藥物，目前還缺乏深入的臨床驗證，同時其臨床安全性也有待評估[15]。結合我院目前在COVID-19診療方面的經驗，磷酸氯喹的劑量和不良反應監測是需要關注的問題。建議在使用磷酸氯喹前應結合患者基本情況及用藥史做好用藥評估，在用藥期間加強監測，患者臨床癥狀好轉及時減量或停藥，進一步降低氯喹相關的不良反應風險，保障合理安全用藥。