基于潛在類別分析藥物不良反應患者的用藥特征研究

靳寶芬，高夢倩，蔡永銘

(1.深圳市寶安區福永人民醫院，廣東 深圳 518103； 2.廣東藥科大學公共衛生學院，廣東 廣州 510006； 3.廣東藥科大學醫藥信息工程學院，廣東 廣州 510006)

藥物不良反應(adverse drug reactions，ADR)是指質量合格的藥品在規定用法、用量下出現的有害的或與用藥目的無關的反應[1]。ADR不僅給患者造成巨大的生理、心理傷害，同時也增加了患者的經濟負擔。隨著藥物在臨床治療中消耗需求的增長，不良反應率也隨之增加[2]。2018年國家藥品監督管理局發布的《國家藥品不良反應監測年度報告》顯示，65歲以上老年患者占總報告的27.7%，靜脈注射給藥占60%，抗感染藥占34.8%[3]。在歐洲，大約5%的住院患者是由ADR引起的，并且歐盟每年有19.7萬人死于ADR[4]。為深入了解ADR發生的原因，眾多研究進行了ADR相關危險因素的分析，研究表明ADR通常與患者的年齡、性別、飲酒、共患病、聯合用藥、不適當用藥、住院時間和情志等因素相關[5-7]。

目前，研究藥物不良反應的方法主要有關聯規則挖掘、網絡分析、邏輯回歸建模和聚類分析等[8]。潛在類別分析(Latent class analysis，LCA)兼具聚類分析與因子分析的功能，不僅可處理分類變量，且能夠直接通過概率分布探索分類變量背后的潛在影響因素[9]。本文擬采用LCA識別藥物不良反應人群的異質性，從而探索不同人群的用藥特征，為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數據來源于深圳某二級甲等綜合醫療機構(含21家社康中心)2015年至2018年上報國家不良反應監測系統的1 000例ADR報告。

1.2 收集整理

用SPSS18.0軟件對ADR報表中患者的性別、年齡、民族、不良反應類型和結果、藥品種類、給藥途徑等信息進行整理、查重，最終納入分析594人。按照WHO國際藥品監測合作中心關于藥品不良反應累及器官/系統分類的相關規范進一步分類和匯總，通過世界衛生組織網站(http://www.whocc.no)上提供的藥物ATC(anatomical therapeutic chemical，ATC)編碼對ADR涉及藥品進行分類統計[10]，無ATC編碼的藥物參考《新編藥物學》(第十七版)中的藥理學分類方法對藥品進行分類[11]，共11類。

1.3 統計分析

運用SPSS18.0軟件進行描述性分析、χ2檢驗，用Mplus7.4軟件進行潛在類別分析，識別ADR人群的異質性，比較分析各亞類人群用藥規律及特點。

Mplus7.4軟件構建模型時，本文以新的ADR、嚴重ADR、出現皮膚及其附件損害、全身性損害、消化系統損害作為外顯變量，考慮到性別間的差異性，故將性別作為協變量，建立潛在類別分析模型對ADR患者進行模式識別。為了選擇最佳的LCA模型，將潛在類別數從1增加到4，對每個模型進行參數估計，結合模型評價指標，赤池信息量準則(Akaike information criterion，AIC) 、貝葉斯信息準則(Bayesian information criterion，BIC)、aBIC(ajusted Bayesian information criterion,aBIC)、似然比檢驗(Lo-Mendell-Rubin，LMRT)和熵值( entropy)選擇最優模型。前3個指標的數值越小，表示模型擬合的越好，熵值越接近1模型分類越準確，LMRT檢驗P<0.05時，則表明K個類別的模型顯著優于K-1個模型。

2 結果

2.1 基本情況

594名ADR患者中，男性221人，占37.21%；女性373人，占62.79%，發生ADR女性患者多于男性患者；15～44歲的青年患者最多，占74.75%，其次為45歲及以上的中老年人，占19.53%；漢族患者占97.31%；急診科上報ADR的數量最高(占34.01%)，其次是婦產科(占27.95%)，再次是內科(占21.72%)；按國家藥品不良反應報告和監測管理辦法規定，藥品不良反應分為一般ADR、嚴重ADR、新的一般ADR和新的嚴重ADR。發生一般ADR占比最高(占44.11%)，新的嚴重ADR占比最少(占7.24%)；594名患者中出現的不良反應最終可被治愈的(占89.90%)，好轉(占8.76%)，未見好轉(占0.67%)，情況不詳者(占0.67%)；最易發生不良反應的給藥途徑是靜脈注射(占65.19%)；不良反應累及皮膚及其附件損害(占36.20%)，其次為消化系統損害和全身性損害(分別占29.63%和26.77%)；根據國家藥品不良反應監測中心評價分級方法，594名ADR患者中，因果關聯性評價為“很可能”347人(占58.42%),“可能”240人(占40.40%)，“肯定”7人(占1.18%)。見表1。

表1 發生ADR患者的基本特征Table 1 Characteristics of patients with ADR

2.2 引發ADR的藥品種類

涉及ADR的藥品共11類，抗感染類藥物所致ADR最多，共294例次(占44.89%)；其次是泌尿生殖系統及性激素類藥，共157例次(占23.97%)；再次是體激素類藥，共45例次(占6.87%)。見表2。

表2 引發ADR的藥品種類分布及其構成比Table 2 Distribution and constituent ratio of drugs with ADR

2.3 LCA模型擬合

模型擬合時先將含有1個類別的模型作為基準模型，依次增加潛在類別數至4，從擬合信息可以看出，隨著類別數的增加，AIC、BIC、aBIC值變小，結合專業知識，綜合考慮熵值和模型的簡潔性，最終提示含3個潛在類別的模型為最佳模型。見表3。

表3 LCA模型擬合統計量結果Table 3 LCA model fitting statistics results

2.4 3個潛在類別的條件概率分布圖

由圖1可以看出，第1類患者出現“皮膚及其附件損害”的概率為0.9，可將其定義為“皮膚損害的ADR患者”(231人，占38.89%)；第2類患者出現“新的ADR”和“全身性損害”的概率均為0.8，其他特征概率較低，可將其定義為“全身損害的ADR患者”(187人，占31.48%)；第3類患者出現“嚴重ADR”和“消化系統損害”的概率均大于0.5，其他特征概率較低，可將其定義為“消化道損害的ADR患者”(176人，占29.63%)。見圖1。

圖1 3個潛在類別的條件概率分布圖Figure 1 1Conditional probability distribution of 3 latent classes

2.5 3類ADR患者的基本特征和用藥情況

第1類患者中，上報ADR數量最多的科室是急診科(占44.16%)，其次是內科(占33.77%)；主要呈現一般不良反應，不良反應主要累及皮膚及其附件(占93.07%)；靜脈注射為引發ADR的主要途徑(占89.29%)，引發ADR的藥品種類主要是抗感染類藥(占68.25%)，其次是心血管系統類藥(占9.52%)。

第2類患者中，急診科上報ADR的數量最多(占50.80%)，主要呈現新的一般不良反應，不良反應累及全身(占85.02%)；靜脈注射為引發ADR的主要途徑(占81.61%)，引發ADR的藥品種類主要是抗感染類藥(占50.67%)，其次是體激素類藥(占12.56%)。

第3類患者以女性為主(占94.32%)，主要是嚴重不良反應，引發ADR的給藥途徑主要是其他方式，共155例次(占81.61%)；不良反應僅對消化系統有損害并不累及其他系統，引發ADR的藥品種類主要是泌尿生殖系統及性激素類藥物(占83.33%)。見表4。

表4 3類患者的基本特征和用藥情況Table 4 Characteristics and medications of patients with 3 latent classes [n (%)]

表4 (續)

3 討論

藥物不良反應已成為一個主要的公共衛生問題，不僅給患者帶來眾多不利影響，同時給社會造成沉重的經濟負擔[12]。本文采用LCA對深圳某二級甲等綜合醫療機構收集的ADR數據進行了分析，識別出藥物不良反應群體的異質性，對不同ADR人群的用藥規律及特點進行了探索，有助于保障患者用藥安全、加快臨床藥學發展。

本研究發現發生ADR的患者女性多于男性，與我國2018年ADR監測年度報告結果一致[3]，考慮到女性在激素水平、基礎代謝率、胃腸蠕動等生理和生活行為習慣方面與男性具有差異，使女性更易發生藥物不良反應。另外，還發現靜脈注射更易引發ADR，主要由于藥物可直接經靜脈進入血液循環，作用迅速，無肝臟首過效應[13]。在ADR癥狀體征表現上，絕大多數的不良反應主要累及皮膚及其附件，主要由于皮膚表現較為明顯，容易觀察，上報率高。本研究中只有0.67%的患者出現的不良反應癥狀未見好轉，絕大多數不良反應經醫師減藥、停藥或對癥治療后可被治愈，這與許多研究結果相一致[14]。ADR涉及的藥品種類中抗感染類藥位居首位，抗感染藥包括抗生素、合成抗菌素、抗真菌藥、抗病毒藥[15]，是臨床應用最為廣泛的藥品類別之一，抗感染藥使用不當容易產生耐藥性，使得劑量增加，導致ADR發生率升高，因此抗感染藥品的使用風險需要重點關注。

根據潛在類別分析的條件概率，本研究將ADR患者分為3類人群，第1類人群大多表現為一般的、不太嚴重的皮膚癥狀損害(故稱之為“皮膚損害的ADR患者”)；第2類人群大多表現為新出現的、較為嚴重的全身性損害(故稱之為“全身損害的ADR患者”)；第3類人群大多表現為一般的、嚴重的消化道損害(故稱之為“消化道損害的ADR患者”)。通過數據匹配結合這3類人群的基本特征及用藥情況，研究發現第1類患者主要使用了經靜脈注射的抗感染類藥和心血管系統類藥，故不良反應癥狀多表現為常見的一般的皮膚損害；第2類患者主要使用了經靜脈注射的抗感染類藥和體激素類藥，故不良反應癥狀多表現為新出現的、較為嚴重的全身性損害；第3類患者主要使用了經其他方式給藥的泌尿生殖系統及性激素類藥物，故不良反應癥狀多表現為一般的、嚴重的消化道損害?？紤]到以上3類人群對ADR的不同特點，本文從公共衛生的角度給予以下建議：針對第1類人群，建議醫生在臨床用藥過程中應盡量選擇一些不良反應較少的藥物；針對第2類人群，衛生相關部門應嚴格管理藥品的上市，加強對新的不良反應的監測，及時處置不良反應風險預警信號；針對第3類人群，社區應積極開展生殖健康用藥安全科普教育，制定個性化給藥方案，降低ADR發生的風險，確?；颊哂盟幇踩?。

本研究以一個全新的視角對ADR進行了初步探索，數據來源真實可靠，覆蓋了深圳市21家社康中心，醫護人員均接受過規范的ADR相關培訓，能在第一時間對ADR做出評價，做到了早發現、早應對、早調查、早處置，確保了公眾用藥安全。但是，本研究還存在以下局限：一、數據僅來源于深圳市某醫療機構，研究結果的外推性難以保證；二、本研究未涉及到ADR患者的受教育情況、個人生活飲食習慣及既往病史等具體情況，而往往這些因素又是ADR的重要影響因素。