腰椎型多發性骨髓瘤骨病的臨床特點分析

張旭晗，王麗，程雅馨，汪安友，楊會志，朱薇波，蔡曉燕，朱小玉，劉欣

(中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院) 1.血液科，2.康復醫學科，安徽合肥 230001)

多發性骨髓瘤是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性腫瘤，起病時常伴骨損害，主要表現為溶骨性破壞、頑固性骨痛、脊柱關節不穩定甚至病理性骨折等，又稱為多發性骨髓瘤骨病(multiple myeloma bone disease,MMBD)[1,2]。根據骨病的累及部位，MMBD在臨床上以腰椎型、頸椎型和混合型較為常見，其中以腰椎型居多[3]。近年來，靶向藥物和細胞治療技術的更新，使得多發性骨髓瘤的治療發生了巨大的改變，其中MMBD的臨床療效也有所改觀。筆者現回顧性分析本院自2015年11月-2018年11月收治的94例腰椎型MMBD臨床資料，就其臨床特征及新藥時代的療效進行探討，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組94例，均符合多發性骨髓瘤診斷標準，且符合MMBD診斷標準。其中男53例，女41例，中位年齡為63(39-87)歲；中位隨訪時間28(1-55)個月。

1.2 治療方法

針對多發性骨髓瘤給予以蛋白酶體抑制劑為基礎的治療方案：PTD：硼替佐米(1.3 mg/m2，皮下注射，d1,4,8,11)+沙利度胺(60 mg/m2，d1-28)+地塞米松(40 mg，靜脈滴注，d1-4)；或PCD：硼替佐米(1.3 mg/m2，皮下注射，d1,4,8,11)+環磷酰胺(300 mg/m2，靜脈滴注，d1,4,8,11)+地塞米松(40 mg，靜脈滴注，d1-4)；或蛋白酶體抑制劑的方案[VAD：長春新堿(0.4 mg，靜脈滴注，d1-4)+阿霉素(10 mg/m2，靜脈滴注，d1-4)+地塞米松(20 mg，靜脈滴注，d1-4)]。

針對MMBD給予二磷酸鹽對抗骨質破壞。以4個療程為評估周期，全面進行病情評估(血清學指標及骨髓穿刺檢測并聯合PET-CT)。疾病控制穩定后，給予沙利度胺或來那度胺維持治療；疾病復發或再次進展后，再次給予以硼替佐米為基礎的方案進行治療。有條件行自體造血干細胞移植的患者，在誘導治療4個療程后，予依托泊苷聯合粒細胞集落刺激因子方案以動員采集外周血干細胞，在6個療程后予以行自體造血干細胞移植。移植后，造血功能恢復后，再次給予來那度胺或者沙利度胺維持治療。

1.3 觀察指標及療效分級

觀察指標主要為：(1)長期生存率(overall survival，OS)，完全緩解率(complete remission，CR)。(2)疼痛程度采用數字評分法，分值0-10分，分值越高提示程度越重。(3)MMBD癥狀依據WHO疼痛分度標準進行療效判定：①明顯有效：疼痛下降II度；②一般有效：疼痛下降I-II度；③無效：疼痛程度無緩解或者進展。(4)初診時DS分期，以及生化指標。

1.4 統計學處理

數據采用Easy R軟件處理(版本號1.37，日本自治醫科大學琦玉醫學中心發布，R軟件包版本為3.0.3)。兩組之間的計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier檢驗。P<0.05表示差異有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 腰椎型MMBD的臨床特點

94例腰椎型MMBD的原發病分型為：IgA型20例，IgG型52例，IgD型4例，輕鏈型18例；其中IgG型較為常見，而IgD型較為少見，其類型分布與非MMBD患者類似。初診時DS分期為：IA期7例，IIA期12例，IIIA期53例，IIIB期22例，伴有腎功能損害者均為III期。80例患者發病時存在貧血癥狀(血紅蛋白<100 g/L)，49例存在低蛋白血癥(血紅蛋白<30 g/L)，32例存在高鈣血癥。不同分型組的性別、年齡及分期均無統計學差異，IgA組患者的貧血程度最為顯著。詳見表1。

表1 腰椎型MMBD不同單克隆類型的一般資料和臨床特點

2.2 腰椎型MMBD的實驗室特點

94例患者初診時的貧血發生率為85.1%，其中IgA型18例，IgG型43例，IgD型4例，輕鏈型15例，疾病分型對于貧血發生率無統計學意義(P>0.05)，但IgA型合并貧血時的癥狀最為顯著；腎功能損害發生率為50%，其中IgA型9例，IgG型20例，IgD型1例，輕鏈型17例，各類型之間無明顯差異(P>0.05)。高鈣血癥發生率為34%，其中IgA型7例，IgG型9例，IgD型1例，輕鏈型15例，各類型之間無統計學差異(P>0.05)。低蛋白血癥發生率為52.1%，其中IgA型13例，IgG型33例，輕鏈型3例，IgD型0例。

β2-微球蛋白平均水平在不同分型之間無明顯差異(P>0.05)，其中IgA型的平均水平為(6.43±3.81)mg/L，IgG型為(5.44±3.44)mg/L，IgD型為(6.17±7.49)mg/L，輕鏈型為(6.77±5.15)mg/L。詳見表2。

表2 腰椎型MMBD不同單克隆類型的實驗室指標

2.3 腰椎型MMBD的療效分析

2.3.1 疾病的療效和生存分析

不同分型腰椎型MMBD患者的2年OS無明顯差別，其中IgA型2年的總生存率為89.7%，IgG型為82.0%，IgD型為100%，輕鏈型為88.5%。見圖1。初次治療4個療程后評估病情，使用以蛋白酶體抑制劑為基礎方案的CR率為74%,不使用組為48%，二者差異有統計學意義(P<0.001)。使用蛋白酶體抑制劑組達CR的中位時間為70.2個月，不使用組達CR的中位時間為91.5個月，二者也具有明顯的統計學差異(P<0.001)。

圖1 腰椎型MMBD不同單克隆類型的總生存率

2.3.2 MMBD的療效分析

在腰椎型MMBD的療效評價中，不同疾病類型之間不存在統計學差異(P>0.05)。所有患者均接受了二磷酸鹽對抗骨質破壞，其中明顯有效率為39.4%,IgA型7例，IgG型23例，IgD型2例，輕鏈型5例；一般有效率為55.3%，其中IgA型12例，IgG型28例，IgD型2例，輕鏈型10例；無效率為5.3%，其中IgA型1例，IgG型1例，輕鏈型3例。詳見表3。使用蛋白酶體抑制劑組的療效評價和不使用組無明顯統計學差異(P>0.05)。詳見表3。

表3 腰椎型MMBD的療效評價

3 討論

MMBD作為多發性骨髓瘤骨損害的常見伴隨癥狀，其發生的主要原因是多發性骨髓瘤細胞浸潤骨髓后影響骨髓基質細胞，導致骨吸收和骨破壞失衡而產生骨病，同時骨細胞本身的代謝對于這種平衡也有一定意義[4]。由于MMBD可影響患者的生活質量，且相對于其他部位而言，腰椎型MMBD存在制動導致繼發性感染率被動增高的特點，已成為多發性骨髓瘤并發癥治療的熱點。腰椎型MMBD以IgG為常見類型，這與多發性骨髓瘤的本身類型分布一致，提示IgG型患者在初診時應全面評估MMBD的分級，并注意評估MMBD治療后的療效轉歸。由于腰椎型MMBD患者的腫瘤負荷一般較高，故其合并貧血的概率較高。雖然不同分型之間的貧血發生率無明顯差異，但IgA型發生貧血時的嚴重程度最高，這可能與IgA型多發性骨髓瘤更容易累及腎臟，影響促紅細胞生成素的產生水平所致。國外研究發現，MMBD患者的高鈣血癥發生率在30.1%，高于普通的多發性骨髓瘤患者[5]，本研究表明腰椎型MMBD的高鈣血癥發生率達34%，但各個分型之間并無明顯區別，提示分型可能對于MMBD并無明顯影響。

研究表明，多發性骨髓瘤患者的血清β2-微球蛋白水平明顯高于正常人群，是直接反應腫瘤負荷的指標，其水平也與MMBD的程度直接相關[6]。本研究發現，腰椎型MMBD的β2-微球蛋白水平高于正常水平，其與DS分期正相關，但是分型之間并無統計學差異，提示其水平與骨質破壞程度相關。破骨細胞的激活是MMBD產生的重要機制，細胞核因子κB受體活化因子(RANK)及其配體(RANKL)和護骨素通路是破骨細胞激活的關鍵信號通路，多發性骨髓瘤細胞不僅可以直接誘導骨髓基質細胞表達RANKL，其本身也可以表達RANKL，最終導致MMBD的形成[7,8]。研究表明，合并重度骨損害的多發性骨髓瘤患者體內的血清RANKL表達水平明顯高于輕度骨損害者，臨床上可通過檢測血清RANKL水平評估MMBD的嚴重性[9]。此外，很多細胞因子如IL-3、IL-6、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、激活素A等，均可增強破骨細胞的活性，涉及的通路除了上述的RANK/RANKL通路外，還有Notch信號通路[10-12]，其中多發性骨髓瘤細胞直接高表達的基質金屬蛋白酶-13(matrix metalloproteinase,MMP)可以直接增強破骨細胞的活性[13]，且通過研究發現，監測血清MMP-13的水平可預測骨損害的存在。目前該技術尚未完全推廣，本研究為回顧性研究，并未引入該指標對MMBD進行分級進行再評價。

腰椎型MMBD的治療重點是原發病多發性骨髓瘤，在使用靶向藥物的同時給予二磷酸鹽對抗骨質破壞，是目前治療的經典策略。在新藥時代，蛋白酶體抑制劑和免疫抑制劑是治療方案的重要組成部分，但是自體造血干細胞移植在以長生存為治療目標的過程中依然占據了重要地位[14]。由于多發性骨髓瘤的發生根源為B淋巴細胞發生病變，免疫療法一直是治療進行突破的研究方向。單克隆抗體作為免疫治療時代的明星產品，目前CD38單抗已經正式上市[15]，其他的信號通路抑制劑如PD-1等也處于臨床實驗中[16]，使得復發難治性多發性骨髓瘤的治療不斷突破，也增加了腰椎型MMBD患者的總生存率。

在MMBD的形成過程中，多發性骨髓瘤細胞可直接導致成骨細胞的凋亡，且大量細胞因子也可通過各種信號通路抑制成骨細胞，最終導致溶骨性病變。Wnt信號通路是成骨細胞受抑的關鍵通路，其中Dickkopf(DKK)蛋白、分泌型卷曲相關蛋白和骨硬化蛋白均通過抑制wnt信號的活化影響成骨細胞的正常分化[17,18]。成骨細胞可分化為骨細胞參與骨重建，在MMBD患者體內，骨細胞在Notch信號通路的作用下明顯增加了凋亡，并導致多發性骨髓瘤細胞增殖[19]，目前也是靶向治療的一個突破方向。本研究所納入的全部患者均使用了二磷酸鹽對抗骨質破壞，總有效率為94.7%，但明顯有效率不到50%，提示單獨應用二磷酸鹽治療MMBD并不能取得理想的療效。研究表明，Wnt信號抑制劑聯合二磷酸鹽可明顯增加MMBD患者的骨密度[20]，為治療提供了新的思路。

在新藥時代，由于原發病多發性骨髓瘤的治療不斷取得進展，MMBD的總體療效也有所進步，由于治療的途徑均為免疫靶向治療或者細胞治療，所以分型對于MMBD的療效并無影響，本研究發現腰椎型MMBD的療效在不同類型的多發性骨髓瘤中并無區別。此外，局部放療對于腰椎型MMBD也是一種有效的輔助方式，并且可以預防病理性骨折，改善患者的生活質量[21,22]。

隨著治療技術的發展，多發性骨髓瘤逐漸進入慢病管理狀態，而MMBD作為該病影響生活質量的最大并發癥，已經獲得越來越多的關注。隨著治療手段的不斷突破，各種信號通路的阻斷劑將不斷應用于臨床上，腰椎型MMBD也將迎來由癥狀控制逐漸向恢復正常的進步。