丙戊酸鈉聯合托吡酯對部分發作性癲癇患兒的臨床療效分析

馬新強 趙 默 甄恩迪 武樹超

1)南陽市中心醫院，河南 南陽 473000 2)南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院，河南 南陽 473000

癲癇是腦神經元異常放電引起的慢性神經疾病，多表現為感覺、運動障礙和認知損傷等，屬于神經系統的常見病和多發病。據調查[1]顯示，中國每年新發癲癇病例約40萬，且多數為癲癇部分發作患者。癲癇給家庭及社會帶來沉重的經濟負擔，據估計全球癲癇疾病費用總額占所有疾病費用的1%，在精神類疾病中僅次于抑郁、酒精中毒和腦血管病。4～8歲是癲癇高發年齡，且女孩發病率高于男孩，青春期以后發病率又逐漸降低[2]。癲癇的病情復雜，極易反復發作，兒童處于大腦發育成熟階段，癲癇發作導致中樞神經系統處于病理狀態，嚴重影響腦功能發育和損傷認知功能[3]。目前，癲癇疾病的治療主要以藥物控制為主，其治療目的不僅需要減少癲癇發作頻率和程度，更需改善認知功能，保證治療的安全性[4]。70%癲癇患者在接受有效的藥物治療后能夠進入緩解期，但依然存在約1/3患者需要通過手術或聯合用藥控制疾病進展。丙戊酸鈉和托吡酯是目前應用最為廣泛的廣譜抗癲癇藥物，但臨床上多采用單一用藥方案，關于聯合用藥的研究相對較少[5]。

雖然癲癇治療方案和藥物在不斷更新，但癲癇的發病機制仍不十分明確，多項細胞因子參與該病的發生過程，檢測各生物學指標變化有助于判斷疾病的治療情況。神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是神經及其內分泌細胞中一種特異性烯醇化酶，具有調節糖酵解過程的作用，可作為判斷神經損傷程度的參考物。癲癇發作過程中神經系統異常放電，造成神經系統損傷，NSE被大量釋放引起血中水平升高[6]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，高水平Hcy能夠削弱血管內皮上一氧化氮的活性，提高內皮細胞通透性，影響腦內皮細胞的神經傳導，從而誘導癲癇發作[7]。神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)是廣泛分布于中樞和外周神經系統中的神經多肽，具有神經遞質和神經調質的作用，參與神經元放電活動的調控過程[8]。本研究選取2017-01—2018-12南陽中心醫院診治的102例部分發作性癲癇患兒，分析丙戊酸鈉聯合托吡酯治療小兒部分發作性癲癇的臨床效果，觀察其對患者腦電圖、血清NSE、Hcy、NPY水平及患兒認知功能的影響。

1 資料與方法

納入標準：(1)參照國際抗癲聯盟關于癲癇的診斷標準，根據臨床癥狀和CT等檢查確診；(2)年齡5～16歲，意識清晰；(3)近3個月內發作2次以上；(4)首次接受治療，臨床資料完整；(5)患兒家屬自愿加入并積極配合研究，簽署知情同意書；(6)研究資料經醫院倫理委員會批準。

排除標準：(1)智力障礙、精神類疾病及顱內占位病變患兒；(2)心、肝、腎等功能障礙者；(3)言語表達障礙，不能獨立完成量表評定者；(4)已接受抗癲癇治療，或未按要求接受藥物治療者；(5)既往存在藥物過敏史患兒。

1．2治療方法單藥組給予丙戊酸鈉(四環制藥，H20010595)，初始1周按20 mg·kg-1·d-1給藥，1周后調整為30 mg·kg-1·d-1，根據患兒癥狀可酌情調節藥物劑量，共服用3個月。聯合組給予丙戊酸鈉的同時加用托吡酯(西安楊森，H20020555)，初始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，之后根據患兒病情每周增加0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，最大劑量為4.0～8.0 mg·kg-1·d-1，共服用3個月。

1．3觀察指標

1．3．1 腦電圖情況：檢測治療前后腦電圖指標，根據癲癇放電指數改變判斷腦電圖改善情況，正常：無癲癇樣放電情況；好轉：癲癇樣放電減少50%以上；無效：癲癇樣放電減少，但減少幅度小于50%；加重：癲癇樣放電次數增加。

1．3．2 實驗室指標：采集治療前后患兒空腹靜脈血4 mL，按3 500 r/min離心分離血清，置于-20 ℃保存待檢。標本采集后1周內檢測血清NSE、Hcy、NPY水平，其中NSE、Hcy應用酶聯免疫法(ELISA)進行檢測，檢測試劑購自Sigma公司；NPY采用羅氏全自動生化分析儀進行檢測，相關試劑購自上海泰康生物公司。

1．3．3 認知功能狀況：采用蒙特利爾認知量表(MoCA)評價治療前后患兒認知功能，內容包括視空間、注意、語言、定向、抽象思維等維度，共30分，分值越高說明認知功能越好。

1．4不良反應記錄治療過程中2組頭暈、皮疹、惡心嘔吐等不良反應發生率。

本例患者的臨床表現、心電圖特征以及病情進展都符合de Winter綜合征的表現，在臨床工作中及時發現并深刻認識這種特殊的心電現象，對挽救患者生命具有重要意義。該心電圖表現易被誤診為前壁心肌缺血，從而導致再灌注時間明顯延遲。因此，臨床醫生或心電圖工作者如果發現有此種心電圖特征，建議立即行急診冠脈造影及再灌注治療。

2 結果

2．12組腦電圖改善情況比較治療3個月后，聯合組患兒腦電圖改善率為86.79%(46/53)，單藥組改善率為69.39%(34/49)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．22組治療前后NSE、Hcy、NPY水平比較治療前，2組患兒血清NSE、Hcy、NPY水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，聯合組患兒血清NSE、Hcy水平明顯低于單藥組，聯合組血清NPY水平高于單藥組(P<0.05)。見表2。

2．32組治療前后認知功能情況比較治療前，聯合組與單藥組患兒各維度MoCA評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，聯合組患兒視空間、注意、語言、定向以及MoCA總分均顯著高于單藥組(P<0.05)。見表3。

表1 2組腦電圖改善情況比較 [n(%)]Table 1 Comparison of improvement of EEG in2 groups [n(%)]

表2 2組治療前后NSE、Hcy、NPY水平比較 (分，Table 2 Comparison of NSE，Hcy and NPY levels before and after treatment in 2

表3 2組治療前后認知功能情況比較 (分，Table 3 Comparison of cognitive function before and after treatment in 2

2．42組不良反應情況比較聯合組不良反應總發生率為16.98%(9/53)，單藥組為12.24%(6/49)，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

3 討論

癲癇是一種復雜的慢性神經疾病，腦外傷、自身免疫紊亂、中樞神經感染等均是癲癇發作的常見誘因[9-10]。兒童是癲癇的高發人群，小兒癲癇患病率是成人的10～15倍，且50%左右成人癲癇患者在小兒時期發病。癲癇反復發作不僅影響患兒生理和心理健康，同時會患兒家庭也帶來巨大負擔[11]，因此選擇合理、正規的抗癲癇方案具有重要意義。

表4 2組不良反應情況比較 [n(%)]Table 4 Comparison of adverse reactions in 2 groups [n(%)]

癲癇的發病機制復雜，神經遞質γ-羥基丁酸(GABA)表達失衡和部分神經元興奮持續升高是癲癇發作的主要因素[12]。丙戊酸鈉是臨床治療癲癇的常用藥物，可通過降低神經遞質GABA水平，阻礙神經電流傳導；而丙戊酸鈉還可作用于GABA受體，抑制GABA與受體的結合，從而達到抗癲癇作用[13]。托吡酯屬于新型抗癲癇藥物，不僅能夠影響GABA活性，降低腦神經生物電的傳導；還可以選擇性阻斷Na+和K+離子通道，避免離子在神經細胞膜內外同步流動，抑制異常腦電活動的發生[14]。目前，雖已有研究闡述了丙戊酸鈉和托吡酯在癲癇治療方面的效果，但研究對象主要為成年人，且以單獨用藥為主，而關于兩者聯合用藥在小兒癲癇治療效果的報道較少[15-16]。

腦電圖是記錄顱內局部神經元放電活動的可靠指標，神經元陣發性放電是癲癇發作的重要臨床表現[17]。認知功能是評價學習、記憶力、判斷力和社會活動等功能的指標依據，癲癇發作時神經元異常放電，損害中樞神經細胞，造成認知功能障礙；抗癲癇藥物在抑制癇樣放電的同時也可能會對大腦正常生物放電活動進行抑制，進而損害患者正常認知功能。如何癲癇疾病治療過程中保護和改善認知功能，逐漸受到國內外學者的重視，同時進行了大量研究[18-20]。本研究顯示聯合組治療后腦電圖改善率可達80%以上，明顯高于單藥組；提示丙戊酸鈉聯合托吡酯治療能更有效改善部分發作性癲癇患兒腦電圖狀況。治療3個月后，聯合組患兒視空間、注意、語言、定向、MoCA評分均明顯高于單藥組，說明聯合用藥對癲癇患兒認知功能的改善程度優于單獨用藥，其作用可能是由于聯合用藥能更有效抑制腦神經異常放電活動，糾正異常放電引起的神經損傷，從而極大改善部分發作性癲癇患兒認知功能。

癲癇發作會造成神經元及神經膠質細胞損傷，導致神經損傷因子水平異常。NSE是糖酵解過程中的重要酶類，主要存在于神經元及其內分泌細胞中，參與糖酵解的調解過程，是神經損傷的標志物[21-22]。Hcy是一種含硫氨基酸，主要參與機體能量代謝和甲基化反應過程。有研究[23]發現Hcy是神經-免疫-內分泌網絡交流的關鍵載體，在神經發育和神經細胞修復過程中發揮重要作用，其表達水平與腦細胞功能存在密切關聯。NPY是神經系統中廣泛存在的多肽物質，一方面能減少神經元釋放谷氨酸，調節海馬區異常放電活動；另一方面，NPY能降低神經元細胞Ca+濃度，抑制神經慢波發放，從而發揮抗癲癇作用[24-25]。本研究中治療后聯合組患兒血清NSE、Hcy水平明顯低于單藥組，血清NPY水平高于單藥組，而2組不良反應情況無明顯差異，說明丙戊酸鈉和托吡酯聯合用藥可有效改善癲癇引起的神經損傷，其機制可能是聯合用藥對腦神經異常放電的抑制作用較強，減少了癲癇發作次數，從而降低NSE、Hcy的表達和提高NPY水平。

丙戊酸鈉聯合托吡酯治療小兒部分發作性癲癇的效果顯著，可有效改善患兒腦電圖情況和認知功能，降低血清NSE、Hcy、NPY表達，具有較高臨床應用價值。本研究不足之處在于樣本量較少，且缺乏遠期復發情況觀察，可能會導致結果存在一定偏差。