心肺復(fù)蘇過程中早期應(yīng)用地西泮的腦保護作用研究

徐震亞 郭 鐵 徐 娜 李宏賓 馮 敏 孫榮青

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

據(jù)《中國心血管病報告2016》中報道，心源性猝死年發(fā)病人數(shù)超過54萬，相當(dāng)于每分鐘發(fā)生約1例，而生存率不足1%。而心源性猝死僅僅是心跳呼吸驟停患者其中一個原因，需要心肺復(fù)蘇的患者人數(shù)更多。因大腦對缺血缺氧的耐受極限為4～6 min，在醫(yī)院外行心肺復(fù)蘇后送入ICU的患者中昏迷占80%[1]。研究表明心肺復(fù)蘇成功后，腦損傷是最主要的死因，大部分患者會2周內(nèi)死亡[2]。住院患者發(fā)生心跳呼吸驟停時，因發(fā)現(xiàn)相對及時，搶救人員專業(yè)，藥品設(shè)備完備，院內(nèi)心肺復(fù)蘇成功率要高于院外搶救成功率。對心跳驟停的患者，如何在心肺復(fù)蘇過程中及復(fù)蘇后進(jìn)行有效的腦保護，降低腦損傷程度，是臨床亟待解決的問題。目前所完成的腦保護研究，大多集中在自主循環(huán)恢復(fù)后如何進(jìn)行腦保護，如亞低溫治療、各種可能有用的藥物、評估復(fù)蘇后早期平均動脈壓[3]等。也有研究關(guān)注心肺復(fù)蘇過程中的血流動力學(xué)，認(rèn)為以血流動力學(xué)為導(dǎo)向的心肺復(fù)蘇與標(biāo)準(zhǔn)深度的心肺復(fù)蘇相比，能改善神經(jīng)功能預(yù)后及心腦的線粒體功能[4]，但在心肺復(fù)蘇過程的早期，甚至在開始心肺復(fù)蘇時就使用可能的腦保護劑地西泮，目前尚未有所研究。動物實驗表明地西泮能保護那些易受缺血損傷的神經(jīng)元[5]，保護海馬CA1錐體細(xì)胞免受短暫性腦缺血的毒性損傷[6]。地西泮是一種比其他苯二氮類受體激動劑(如咪達(dá)唑侖)更有效的神經(jīng)保護劑[6]。地西泮具有良好的安全性，且地西泮作為一種應(yīng)急藥品，常備于醫(yī)院各病區(qū)搶救車內(nèi)，取用方便，心肺復(fù)蘇早期(在推注腎上腺素之前或同時)靜脈推注地西泮能得到順利實施。本研究擬觀察心肺復(fù)蘇過程中早期應(yīng)用地西泮對腦功能的影響及效果評價。

1 資料與方法

1．1一般資料回顧性研究鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院于2014-01—2019-12在院內(nèi)給予心肺復(fù)蘇并轉(zhuǎn)入外科ICU的患者。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：在院內(nèi)發(fā)生心跳呼吸驟停并接受心肺復(fù)蘇的成年患者，且心肺復(fù)蘇成功后生命體征能維持72 h以上；如患者發(fā)生多次心跳呼吸驟停，以第一次發(fā)生驟停并接受心肺復(fù)蘇的病情為研究對象。(2)心跳呼吸驟停的診斷標(biāo)準(zhǔn)：突發(fā)意識喪失，瞳孔散大，呼吸停止或嘆氣樣呼吸；大動脈搏動消失，心電圖表現(xiàn)為心室顫動(VF)，無脈性室性心動過速(VT)，無脈性電活動(PEA)或心室靜止。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者<18歲；②因中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦血管疾病、腦炎、腦瘤等)原因發(fā)生的心跳呼吸驟停；③入住本院前曾發(fā)生心跳呼吸驟停或已行心肺復(fù)蘇的患者；④發(fā)病后放棄復(fù)蘇的患者；⑤心跳復(fù)蘇成功后難以維持72 h的患者；⑥病例資料不完整的患者；⑦晚期腫瘤已昏迷患者。(4)心肺復(fù)蘇成功的標(biāo)準(zhǔn)：①可觸及大動脈搏動或可聞及心音；②可測及血壓，血壓維持在90/60 mmHg以上，且可維持24 h；③患者恢復(fù)對光反射。

1．2方法將納入觀察的165例患者隨機分為試驗組 86例和對照組79例。對照組按照美國心臟病學(xué)會(AHA)制定的心肺復(fù)蘇指南進(jìn)行基礎(chǔ)心肺復(fù)蘇及高級心肺復(fù)蘇。試驗組在對照組治療的基礎(chǔ)上，心肺復(fù)蘇開始后，在靜脈推注腎上腺素前或同時推注10 mg 地西泮，若復(fù)蘇時間超過15 min，可再次推注10 mg地西泮。復(fù)蘇成功后2組患者均維持平均動脈壓在65～110 mmHg，動脈血氣氧分壓維持在 60～150 mmHg，維持相對穩(wěn)定的血壓及避免過高的氧分壓，控制血糖水平在5～10 mmol/L，若患者出現(xiàn)高熱及癲癇發(fā)作，均給予積極控制。試驗組及對照組均未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的亞低溫治療。

1．3觀察指標(biāo)收集所有患者的性別、年齡、BMI(體重指數(shù))、是否處于圍術(shù)期、有無重度貧血、鉀離子濃度、查爾森合并癥指數(shù)、復(fù)蘇原因、復(fù)蘇時間等資料作為自變量，主要觀察指標(biāo)：心肺復(fù)蘇后72 h進(jìn)行格拉斯哥昏迷評分法(Glasgow Coma Scale，GCS)，即選取睜眼反應(yīng)(E)、肢體運動(M)兩項評分之和(E+M)。因患者心肺復(fù)蘇72 h后仍可能保留氣管插管，無法準(zhǔn)確體現(xiàn)語言反應(yīng)，遂選取E+M評分作為神經(jīng)功能短期預(yù)后評價指標(biāo)，擬定E+M≤6為神經(jīng)功能短期預(yù)后不良，E+M≥7為神經(jīng)功能短期預(yù)后相對良好；30 d或出院時可預(yù)計的格拉斯哥結(jié)果評分(Glasgow Outcome Scale，GOS)，作為最終腦功能評價的預(yù)后指標(biāo)，GOS≤2最終預(yù)后差，GOS≥3最終預(yù)后良好。次要觀察指標(biāo)：復(fù)蘇后72 h內(nèi)有無癲癇、高熱、腎損傷，24 h內(nèi)的APACHEⅡ評分，復(fù)蘇成功后乳酸值及6 h乳酸清除率，機械通氣時間(使用呼吸機至脫機或自動出院時間)等。

2 結(jié)果

2．12組患者臨床基本信息比較2組患者性別、年齡、BMI、復(fù)蘇前血紅蛋白、復(fù)蘇前血鉀值、是否處于圍手術(shù)期、查爾森合并癥指數(shù)、是否應(yīng)用ECMO行ECPR、復(fù)蘇時間、復(fù)蘇原因分類等采用χ2或t檢驗差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2．22組觀察指標(biāo)對比見表2。

表1 2組臨床基本信息比較Table 1 Comparison of basic clinical informationbetween 2 groups

表2 2組觀察指標(biāo)對比Table 2 Comparison of observation indicators of two groups

2．3預(yù)后分組按72 h GCS(E+M)評分預(yù)后是否良好作為結(jié)局再分組，利用χ2或t檢驗分析各自變量是否與該結(jié)局有相關(guān)性。見表3。統(tǒng)計分析得出，地西泮應(yīng)用、復(fù)蘇前血紅蛋白、復(fù)蘇時間、復(fù)蘇原因與72 h GCS(E+M)評分有相關(guān)性。

2．4將P值<0.05的自變量納入二元Logistic回歸分析見表4。

表3 GCS預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床信息比較Table 3 Comparison of clinical information between the poorprognosis group and the good prognosis group

表4 GCS預(yù)后的二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of GCS prognosis

3 討論

缺血缺氧性腦損傷的機制：腦循環(huán)停止20 s，會導(dǎo)致氧儲備耗竭，表現(xiàn)為意識喪失[7]。5 min后葡萄糖和氧氣耗竭導(dǎo)致ATP合成中斷，ATP依賴的膜泵功能障礙，難以維持細(xì)胞膜的完整性，最終導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入缺血缺氧的腦細(xì)胞，釋放作用于NMDA受體的興奮毒性的傳導(dǎo)遞質(zhì)——谷氨酸鹽。細(xì)胞內(nèi)鈣離子升高激活次級信使進(jìn)一步促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，干擾線粒體電子傳輸鏈生成氧自由基[8]，自由基進(jìn)一步損傷腦細(xì)胞[7-9]。

腦功能評價應(yīng)在心肺復(fù)蘇成功后72 h進(jìn)行，還需排除鎮(zhèn)靜藥物的影響。GCS 評分對心搏驟停后綜合征患者神經(jīng)功能預(yù)后預(yù)測的價值明顯高于 APACHEⅡ評分[10]，所以本研究選用復(fù)蘇后72 h GCS(E+M)評分作為評價短期腦功能恢復(fù)的指標(biāo)。如果將GCS評分中肢體運動評分≤2分，作為神經(jīng)功能預(yù)后差的評價標(biāo)準(zhǔn)，雖然特異性低，但敏感性可達(dá)70%～80%[11]。依據(jù)臨床經(jīng)驗及查閱文獻(xiàn)[12]，本研究將E+M評分為7分作為評價神經(jīng)功能短期預(yù)后的臨界值，如E+M≤6分為短期預(yù)后不良。

影響心肺復(fù)蘇后腦功能的因素有年齡[13]、可電擊心律、心肺復(fù)蘇時間、腎上腺素用量[14]、復(fù)蘇原因等。研究觀察到與神經(jīng)功能短期預(yù)后相關(guān)的因素是復(fù)蘇前血紅蛋白、復(fù)蘇時間、復(fù)蘇原因等，復(fù)蘇前重度貧血、復(fù)蘇時間長是神經(jīng)功能短期預(yù)后差的危險因素。本研究中院內(nèi)患者復(fù)蘇原因中最常見的病因是肺栓塞，占22.29%，且肺栓塞作為復(fù)蘇原因的患者，神經(jīng)功能短期預(yù)后相對較好。

1960年以來，心肺復(fù)蘇時推薦靜推腎上腺素。腎上腺素作用于血管平滑肌α1受體引起血管收縮，增加主動脈的舒張壓，進(jìn)而增加冠脈和腦的灌注壓。冠脈灌注壓與自主循環(huán)恢復(fù)密切相關(guān)[15]。在腎上腺素的作用下雖然增加了腦的灌注壓，腦的微循環(huán)血流卻可能減少。近來一篇系統(tǒng)回顧和Meta分析涵蓋了13個觀察研究和1個對照試驗中的655 653例院外心臟驟停患者，在院外即給予注射腎上腺素，提高自主循環(huán)恢復(fù)成功率的同時，也增加了出院時腦功能預(yù)后不良的風(fēng)險[16]。因此，心肺復(fù)蘇時推注腎上腺素可能會加重腦損傷。為保護腦功能及減輕腎上腺素對腦功能的影響，可考慮在腎上腺素應(yīng)用前或同時靜脈推注地西泮。

地西泮應(yīng)用在二元Logistic回歸中OR值為2.8，提示地西泮應(yīng)用對神經(jīng)功能短期預(yù)后具有改善作用，機制可能有下幾個方面：(1) 降低腦缺血缺氧后的代謝，減少細(xì)胞消耗ATP，保護線粒體免受損傷；作用于線粒體外膜的18 ku轉(zhuǎn)位蛋白(the translocator protein，TSPO)既往稱為線粒體苯二氮類受體[17]，減少細(xì)胞死亡信號—細(xì)胞色素C的大量釋放，從而減少細(xì)胞死亡[18]；(2)與GABA-A受體上的苯二氮類位點結(jié)合后通過變構(gòu)調(diào)節(jié)，使GABA-A受體的活性增加，進(jìn)而促進(jìn)GABA與GABA-A受體的結(jié)合，增加Cl-通道開放頻率，從而加強GABA抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[19]；(3)降低體溫，抑制腦缺血引起的神經(jīng)活動增加，促進(jìn)腦功能的恢復(fù)[20]。地西泮可導(dǎo)致患者體溫下降，本文中患者均未行標(biāo)準(zhǔn)亞低溫治療，若患者出現(xiàn)發(fā)熱，給予物理或藥物控制體溫。亞低溫治療在臨床實際操作中實施有一定困難，對于在院外因室顫/室速發(fā)生的心跳驟停患者復(fù)蘇后給予亞低溫治療可能有效，但在院內(nèi)心肺復(fù)蘇和非室顫/室速引起的心跳驟停中實施亞低溫的效果未得到證實[21]。本研究發(fā)現(xiàn)早其地西泮改善患者72 h GSC(E+M)評分，也同樣提示地西泮可能具有延長心跳驟停后腦損傷的治療時間窗的作用[22]。

心肺復(fù)蘇后評估腦功能的工具為CPC(Cerebral Performance Categories)評分[23]和GOS評分，CPC評分和GOS評分的具體內(nèi)容相同，僅是評分順序相反，兩者實質(zhì)相同。30 d或出院時可預(yù)計的GOS評分與復(fù)蘇后患者的存活時間相關(guān)，若復(fù)蘇后患者未能存活超過1個月，則GOS評分為1分。本研究中應(yīng)用地西泮未改善最終腦功能GOS評分，考慮可能與患者家屬中途放棄治療、治療期間合并感染等并發(fā)癥、原發(fā)病未能解決等相關(guān)。次要觀察指標(biāo)中，因地西泮本身具有抗驚厥和抗癲癇作用，試驗組的72 h內(nèi)癲癇發(fā)生率較對照組降低。癲癇與神經(jīng)功能預(yù)后差相關(guān)，有文獻(xiàn)推薦早期預(yù)防應(yīng)用抗癲癇藥[24]。腦缺血缺氧時，興奮性遞質(zhì)過度釋放，抑制性遞質(zhì)減少，抗癲癇藥通過降低興奮傳導(dǎo)或增強神經(jīng)抑制，抵消大腦的異常興奮，因此抗癲癇藥物也可能成為腦保護劑[25-26]。6 h乳酸清除率與生存率和神經(jīng)功能良好呈正相關(guān)，與起始乳酸水平無關(guān)[27]。試驗組患者6 h乳酸清除率較對照組高，可能與地西泮具有鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。應(yīng)用地西泮會降低器官組織氧耗，從而改善6 h乳酸清除率。

神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)和中樞神經(jīng)特異性蛋白(S100β)是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞損傷后釋放的生物標(biāo)志物。測定患者血清內(nèi)NSE和S100β含量來評價缺血缺氧性腦損傷的程度[28]，不受鎮(zhèn)靜劑等影響，但檢查結(jié)果是連續(xù)性變量，并受抽血時間影響，即使是連續(xù)測量也不能提高評估的準(zhǔn)確性[29]。另外，NSE還受紅細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小細(xì)胞癌的影響。目前指南尚不推薦任何生物標(biāo)志物的閾值作為評估預(yù)后的依據(jù)[30]。本研究也觀察到NSE在神經(jīng)功能預(yù)后差的患者中升高明顯，而S100β數(shù)值無明顯升高，因無推薦的二分類閾值，未將兩指標(biāo)納入該研究結(jié)果分析。復(fù)蘇后應(yīng)用其他腦保護劑，如輔酶Q10[31]、尼莫地平[32]等未能改善神經(jīng)系統(tǒng)整體功能。但在心肺復(fù)蘇過程中盡早使用或聯(lián)合地西泮使用，能否改善神經(jīng)功能預(yù)后目前尚未研究。

心肺復(fù)蘇過程中早期靜脈推注地西泮，有利于改善患者72 h的GCS評分，可能具有腦功能保護作用，但對最終GOS評分無明顯改善。因為本研究樣本量偏少，且為單中心研究，心肺復(fù)蘇過程中未使用腦氧檢測儀、復(fù)蘇后未使用腦電圖等評估方法，還需進(jìn)行多中心大樣本研究，探索建立更合理有效的一套心肺腦復(fù)蘇的集束化治療方案，是將來努力的方向。