山東省化學藥品上市許可持有人（試點）委托生產質量研究常見問題分析

周 沖，董愛梅，劉軍田

（山東省食品藥品審評認證中心，山東 濟南 256100）

2015年8月，國務院發布了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》（國發〔2015〕44號），明確提出在我國開展藥品上市許可持有人制度試點的意見。2015年11月，第十二屆全國人民代表大會常務委員會第十七次會議審議通過《關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》，授權國務院在北京、天津、河北、山東等10個省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點。2017年8月原國家食藥監總局出臺了《關于推進藥品上市許可持有人制度試點工作有關事項的通知》（食藥監藥化管〔2017〕68號），指出對于藥品生產企業加工場地異地搬遷或者車間異地搬遷、整體搬遷或者被兼并后整體搬遷等申報持有人的，由省級食品藥品監管部門審評審批后報食品藥品監管總局備案；將各控股子公司的藥品批準文號集中到集團公司持有成為持有人、申報仿制藥質量和療效一致性評價同時申請成為持有人等情形報食品藥品監管總局批準。目前我中心已受理持有人委托生產品種中尚無整體搬遷或被兼并后整體搬遷申報持有人委托生產的情形，因此本文涉及的藥品上市許可持有人委托生產只包括藥品生產企業加工場地異地搬遷或者車間異地搬遷申報持有人委托生產這一種情形。

山東省也相繼出臺了系列文件[1-2]，2018年3月原山東省食品藥品監督管理局出臺了《關于開展山東省藥品生產企業生產加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人審評審批工作的通知》（魯食藥監注函〔2018〕23號），針對山東省藥品生產企業生產加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人制定了工作程序和審查要點。本文結合山東省藥品生產企業生產加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人（試點）委托生產品種化學藥品審評過程中的常見問題和筆者的理解，對質量研究中常見問題進行總結，供相關申請人參考。

1 基本情況

山東省對于藥品生產企業生產加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人試點的，采取上市許可持有人資質和委托生產獨立審評審批模式。自試點開始至今，共完成了持有人資質審評審批共140余個品種，持有人委托生產審評審批共52個品種。已受理委托生產的品種中，原料藥21個，占40 %；注射劑23個，占44 %，其他還包括口服固體制劑、口服液等。藥品上市許可持有人分布在北京、天津、蘇州、濟南、臨沂和石家莊等地，以蘇州為主，26個品種，占50 %，具體見圖1；受托生產企業分布在濟南、臨沂、德州、淄博、菏澤和濱州等地，以濟南、淄博、菏澤和德州為主，占總數的79 %，具體見圖2。反映了藥品上市許可持有人制度下和山東省新舊動能轉換背景下企業產業布局的調整。

2 質量研究存在問題

從目前情況來看，以生產加工廠地或車間異地搬遷申報持有人委托生產的藥品多為已上市多年的老品種，多因產業結構調整或資源優化配置申報委托生產。由于批準時間較早，其質量標準大多執行《中國藥典》、部頒標準或當時的注冊標準，很多品種的質控項目和指標低于目前技術要求。筆者對已完成技術審評的化學藥品質量研究存在問題進行匯總，其中：未知單雜及其限度方面存在問題的品種占60 %，研究項目不全面的占50 %，方法學驗證不全面的占45 %，對照品信息不全方面的占35 %，質量對比不全面的占35 %。具體見表1。

3 質量研究常見問題及分析

質量研究的目的是建立合理、可行的質量標準，從而保證藥品的質量[3]。質量研究內容一般包括質量標準對比、方法學驗證、質量對比和雜質譜對比4個方面。筆者重點從上述4個方面對藥品上市許可持有人委托生產審評中（表1）常見問題進行列舉和分析。

表1 質量對比研究中常見問題匯總

3.1 質量標準對比常見問題分析

質量標準對比時應對持有人和受托方的放行標準（內控標準）和貨架期標準中相關項目和限度分別對比研究，并對委托生產前后的相關項目和限度是否一致進行分析說明。

質量標準對比中常見問題為限度制定不合理或研究項目不全，存在這兩類問題的品種分別達到60 %和50 %，是該事項中最為普遍的兩個問題。

限度制定不合理方面的問題主要為未規定未知單雜的質控限度，或雜質的質控限度不符合目前技術要求。如某原料藥質量標準中未知單雜的限度為0.2 %，但按照《化學藥物雜質研究的技術指導原則》[4]等的要求，該原料藥的未知單雜限度應定為0.10 %，顯然0.2 %的限度要求已不符合目前的技術要求。部分品種的質量標準中未規定未知單雜的質控限度或已知雜質的限度制定不合理，申請人應按照當前技術要求和相關指導原則的要求，完善雜質的質控限度。

研究項目不全的問題主要表現在：①部分化藥品種質量標準中沒有有關物質檢查項；②部分品種對于工藝中使用的殘留溶劑未進行研究和檢查；③部分品種執行《中國藥典》，但未對質量標準中規定的檢查項，如殘留溶劑等進行對比研究；這些問題的存在將導致標準不符合現行的技術要求，不能全面、客觀地反映產品質量的變化[3]，無法保證產品的安全、有效、質量可控。另外，對于抗生素類品種，聚合物的研究是一個比較容易忽視的問題；生化類藥品還應根據其品種特點和制劑類型制定合理的質控項目和限度，如：分子量與分子量分布、降壓物質、異常毒性、效價等控制產品的安全性[5]；對于使用了抑菌劑、抗氧化劑等的制劑，應控制產品中抑菌劑、抗氧化劑的含量。總之，申請人應根據品種特點制定相關的檢驗項目，并根據多批樣品的實測結果考慮是否將新增檢驗項目訂入內控標準。保證委托生產前后產品質量不降低，從而保證產品的安全、有效、質量可控。

3.2 方法學驗證常見問題分析

申請人應根據質量標準，逐項對關鍵質量屬性進行方法學確認，重點考察方法的專屬性和準確度[3]。若根據目前的技術審評要求新建檢測方法的，應按照相關指導原則的規定進行全面的方法學研究驗證[3,6-7]，并闡述方法建立過程。

持有人委托生產申報品種中方法學驗證或確認不完善是常見問題，存在這類問題的品種約占45 %。常見問題為部分申請人根據當前的技術要求提高了內控標準，建立新的方法對產品進行檢驗，但是限于對相關指導原則理解不全面等原因，方法學驗證不完善。完善的方法學驗證或確認才能保證檢測方法的可行性和檢測結果的準確性。

3.3 質量對比研究常見問題分析

申請人應采用受托生產前后大規模生產的至少各3批樣品，根據制定的內控標準逐項進行對比研究。

質量對比存在問題的品種約占35 %。常見問題及分析：①部分申請人未對原料藥的溶解度、熔點等項目進行對比。原料藥的溶解度、熔點等特性與其純度、晶型等密切相關，因此在日常檢驗中也是不容忽視的項目。②未按照升級后內控標準對樣品進行檢驗。新建檢驗項目的目的是按照現行技術要求更加全面、客觀、靈敏地反映產品質量，因此全面的質量對比應通過全面的檢驗來實現。③對于持有人多年不生產品種，若采用持有人早期批次產品的檢驗結果與受托方產品進行質量對比，往往存在因檢驗項目和方法不一致導致無法全面進行質量對比的問題。建議采用現行質量標準（或內控標準）對持有人和受托方同期生產的產品進行質量對比，保證委托生產后產品質量不降低。若確實無法提供質量對比樣品的，持有人也可選擇原研、已通過一致性評價品種或已上市主流產品與受托方產品進行質量對比研究[6]，并提供充足的證明性材料。④對于內控標準自行升級的品種，在進行委托生產前后產品質量對比時，原標準中關鍵檢測指標的對比也是一個容易忽視的問題。

總之，申請人應根據當前技術要求進行全面的質量對比，保證委托生產后產品質量不降低，從而保證產品的安全、有效、質量可控。

3.4 雜質譜對比研究常見問題分析

委托生產前后產品的雜質譜應基本一致，不能出現超過鑒定限度的新增雜質，這是判斷產品質量是否具有一致性的關鍵指標之一。審評中發現，未對委托生產前后產品的雜質譜進行對比的品種約占25 %。產品的雜質譜是產品質量的重要體現，應結合原料的起始物料、合成工藝、制劑的處方工藝并結合該化合物可能存在的降解產物等進行全面的雜質譜分析和對比，在申報資料中列明委托生產前后所有雜質的相對保留時間、雜質含量和雜質個數等，并明確說明雜質譜是否具有一致性，從而保證委托生產后產品質量不降低。

對于確實無法或沒有必要進行雜質譜對比的產品，若有充足的理由和依據也可以得到認可。

3.5 其他常見問題

部分品種申報資料中對照品信息不完善，對照品的含量、水分等的數據與產品檢驗結果直接相關，因此應提供完整的對照品信息，如：標簽、合法來源證明性材料等。

4 討論

質量研究是藥品質量保證的關鍵環節，始終貫穿藥品生命周期的全過程。筆者結合山東省藥品生產企業生產加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人（試點）委托生產品種化學藥品審評過程中的常見問題和筆者的理解，對質量研究中常見問題從質量標準對比、方法學驗證、質量對比和雜質譜對比等方面進行總結，供相關申請人參考。相關企業應當肩負起藥品上市持有人對藥品全生命周期的責任，通過完善的質量研究保證藥品質量，保證委托生產前后產品質量的一致性，滿足廣大人民群眾日益增長的健康需求。