番茄紅素與神經健康

王 維，鄭 霖，李若琪，宋 磊，楊菲宜，王雅靖，宋慧芳

（山西醫科大學，山西 太原 030000）

神經系統疾病是威脅人類生命健康的主要疾病之一。由于神經系統的解剖、病理生理變化和功能連接復雜，許多神經系統相關疾病找不到有效的治療方法，發病率居高不下且仍有上升趨勢。阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和感覺性共濟失調等神經系統疾病病因復雜多變且機制多樣，如線粒體通路、死亡受體通路、多聚ADP核糖聚合酶（PARP）/凋亡誘導因子（AIF）通路等異常改變，外周炎癥引發中樞神經系統炎癥反應，神經遞質釋放失衡等，這些都可導致神經元功能障礙、抑制神經元再生并誘導其凋亡，造成認知功能的損害和并發癥的發生[1]。番茄紅素（lycopene，LYC）是天然胡蘿卜素中最有效的單線態氧自由基捕獲劑，其淬滅單線態氧的能力比β-胡蘿卜素強2倍，是α-生育酚的100倍[2]，且代謝產物毒性極低[3]。目前LYC被廣泛應用于醫學、營養學等領域，作用包括：減少動脈粥樣硬化，防治心血管疾病[4]；通過抑制骨吸收，降低骨折風險[5]；改善人體代謝，防治高血脂[6]；抗炎癥[7]；增強人體免疫力[8]；降低癌癥發病率[9]；降低皮膚粗糙度，延緩皮膚衰老[10]。

1 LYC的抗炎作用

1.1 抑制炎癥細胞因子

LYC能降低血清、細胞中白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子水平，從而表現出良好的抗炎作用，對神經炎癥疾病起到一定的改善作用。Zhang等[11]評估了LYC對神經炎癥引起的抑郁樣行為的治療作用，使用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）建立小鼠神經炎癥模型，發現LYC可降低小鼠血漿中IL-6和TNF-α水平及海馬中IL-1β水平，從而緩解海馬CA1區的神經細胞損傷，改善抑郁樣行為。在此基礎上，Yang等[12]用LYC治療高脂血癥小鼠，發現LYC可降低甘油三酯（triglyceride，TRIG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C），減少高脂血癥引發的IL-1和TNF-α產生，減輕高脂血癥炎癥反應引起的中樞神經系統損傷。

此外，NF-κB被認為是調控機體炎癥反應的總源頭，在一定刺激作用下，NF-κB可移位到細胞核內，與DNA結合，激活靶基因導致炎癥反應產生。唐麗娟[13]采用Allen法建立大鼠脊髓損傷模型，后灌胃LYC進行治療。結果表明，LYC能抑制NF-κB表達，降低急性脊髓損傷后炎癥反應對組織的損傷，并促進大鼠神經和運動功能恢復。綜上，LYC可能通過下調NF-κB的表達，抑制細胞炎癥因子的產生，從而起到保護神經系統的作用。

1.2 減弱β-淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）誘導作用

Aβ1-42沉積誘導炎癥反應是導致大多數神經退行性疾病發病的主要機制之一。Aβ1-42可誘導學習和記憶障礙，被認為與神經元炎癥有關。Wang等[14]對喂飼LYC的小鼠實施腹膜內注射LPS，發現小鼠腦組織中Aβ1-42含量明顯降低，Y-迷宮測試和Morris水迷宮測試發現小鼠學習記憶能力顯著提高。相同的，Chen等[15]建立秀麗隱桿線蟲GMC101株癱瘓模型，相比未處理的GMC101株，經LYC處理后的線蟲GMC101株麻痹顯著延遲，且外源性LYC可降低Aβ1-42的分泌水平并減弱其毒性。綜上，LYC可減弱Aβ1-42基因的表達，下調SH-SY5Y細胞內人Aβ前體蛋白的過量產生，從而減少Aβ1-42分泌。這一點也被Sachdeva等[16]的研究證實：LYC可消除AD大鼠模型中Aβ1-42介導的神經炎癥級聯反應。

此外，Prakash等[17]向雄性大鼠側腦室注射Aβ1-42，后給予LYC，發現LYC可使腦內炎性介質如TNF-α、IL-6活性顯著降低。在此基礎上，劉重斌等[18]通過將Aβ1-42注入大鼠雙側海馬區構建AD模型，并對3個干預組連續灌胃LYC，發現脈絡叢上皮Toll樣受體4（Toll like receptor-4，TLR-4）及NF-κB p65表達均顯著下調。綜上，LYC可能通過脈絡叢上皮TLR-4信號通路，抑制由Aβ1-42引起的炎癥介質的產生。

1.3 治療神經痛

目前已知神經病理性疼痛（neuropathic pain，NPP）的發生與炎癥介質、中樞敏化相關。彭冬華等[19]發現LYC灌胃可使NPP大鼠模型的IL-17及高遷移率族蛋白1（high mobility group protein 1，HMGB-1）表達下調。提示LYC可降低IL-17、HMGB-1的表達進而發揮抗炎作用，減輕疼痛。

連接蛋白43（connexin 43，Cx43）是細胞縫隙連接的蛋白通道，現研究表明Cx43表達的上調與癲癇及其他腦神經異常放電類疾病的發生有一定關系。Zhang等[20]建立了小鼠坐骨神經部分結扎后神經性疼痛模型，LYC可使小鼠脊髓星形膠質細胞Cx43表達水平恢復正常，為LYC減少神經性疼痛提供了有力證據。

2 LYC與神經免疫

2.1 抑制小膠質細胞活性

小膠質細胞作為常駐中樞神經系統的免疫效應細胞，在中樞神經系統的損傷及疾病的轉歸過程中起著重要作用。小膠質細胞對中樞神經系統損傷反應靈敏，能迅速增殖，增加或重新表達MHC抗原，改變免疫學表型，分泌大量炎癥因子和細胞毒性物質，誘導神經元死亡。Lin等[21]建立LPS誘導小鼠神經炎癥模型并腹腔注射LYC，發現LYC可顯著抑制激活的M2小膠質細胞中血紅素加氧酶1（heme oxygenase，HO-1）、環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達。Nurit等[22]用LYC處理小鼠小膠質細胞系，發現LYC可有效降低超氧化物的產生，進而抑制NF-κB通路的活化，阻止小膠質細胞向M1表型轉型，減少炎癥因子的產生。同時，LYC可上調COX-2和誘導型一氧化氮合酶（induction nitric oxide synthase，iNOS），減弱前列腺素E2（ prostaglandin E2，PGE2）、NO、IL-6表達。

2.2 抑制樹突細胞（dendritic cell，DC）的成熟

DC是最有效的抗原提呈細胞（antigenpresenting cell，APC）。Kim等[23]用LYC灌喂小鼠并建立LPS誘導模型，觀察到共刺激分子CD80、CD86及MHCII表達減少，未成熟DC與成熟DC的比例顯著升高。綜上，LYC可顯著減弱由LPS誘導的DC表型和功能成熟，從而抑制外周免疫應答。

3 LYC的抗氧化作用

3.1 消除氧自由基實現抗氧化功能

LYC可啟動體內多條抗氧化途徑，如調節抗凋亡蛋白的含量和活性、提高抗氧化酶的活性、減少神經細胞內Tau蛋白的沉積及增加還原型輔酶Ⅰ（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）的含量等。

3.1.1 消除氧自由基，減少凋亡蛋白含量 研究表明[24]，缺血再灌注后細胞內大量自由基產生，損傷線粒體及內質網等細胞器，進而通過線粒體/細胞色素C通路、死亡受體通路和內質網通路的一個或幾個激活Caspase-3，導致細胞凋亡?？锓€定等[25]發現，LYC干預后腦組織內的Caspase-3表達下降，提示LYC可能通過減少氧自由基的產生，減輕大鼠腦缺血再灌注損傷。同時，Wu等[26]用LYC灌喂蛛網膜下腔出血大鼠，也觀察到腦組織內的Caspase-3顯著減少，可見LYC在蛛網膜下腔出血治療中的潛在意義。此外，劉重斌等[27]發現LYC灌喂后的魚藤酮造模的帕金森小鼠腦內Bax/Bcl-2的比值降低。Huang等[28]發現LYC可降低腦組織內Bax/Bcl-2的比值，下調Caspase-3的表達，減輕神經元的過氧化損傷。Hwang等[29]在β-淀粉樣蛋白培養的神經元細胞內加入LYC，神經元內活性氧（reactive oxygen species，ROS）明顯減少，線粒體損傷減輕，同時凋亡因子表達降低，從而抑制了Aβ1-42誘導的細胞凋亡。

3.1.2 消除氧自由基保護抗氧化酶系統 AD患者的認知功能受損程度與乙酰膽堿酯酶活性相對增高及乙酰膽堿合成減少呈正相關。超氧化物歧化酶（SOD）能清除超氧陰離子自由基，保護細胞免受損傷。陳薇等[30]研究發現LYC能通過抑制神經退行性疾病過程中膽堿酯酶的活力，在一定程度上改善SOD的活性，減輕大腦的氧化損傷。在此基礎上，魏延等[31]用LYC預處理模型大鼠腦組織后，SOD及過氧化氫酶（catalase，CAT）水平顯著上升，丙二醛（malondialdehyde，MDA）、ROS水平明顯下降。眾所周知，SOD及CAT等是機體內源性抗氧化酶，可減少體內ROS，減輕氧化應激反應，表明LYC能減少腦組織ROS蓄積和抗氧化酶的消耗并抑制脂質過氧化反應，對腦缺血再灌注后的氧化應激有較好的防治作用。

此外，Yu等[32]觀察記憶力減退和氧化應激反應后P301L突變小鼠，發現MDA水平升高伴谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性降低，但用LYC處理后可顯著改善記憶缺陷，降低MDA濃度，增加GSH-Px活性，提示LYC能避免氧化應激反應帶來的損傷。龐曉萍等[33]觀察高脂飲食和腹腔注射鏈脲佐菌素的大鼠，發現LYC治療組大鼠腦組織中GSH-Px活性和體內胰島素水平顯著升高，空腹血糖濃度顯著降低，提示LYC具有降低血糖水平，改善抗氧化酶活性，提高氧自由基的清除率，對II型糖尿病大鼠腦組織氧化應激損傷具有劑量依賴性的保護作用。

3.1.3 消除氧自由基，減少AD中Tau蛋白的磷酸化AD發生時，蛋白激酶和磷酸酶的調節失衡，Tau蛋白出現過度磷酸化的現象，抑制微管的形成，使正常的生物功能出現障礙，從而導致AD的發生。高鑫雅[34]通過連續注射不同濃度同型半胱氨酸制造AD樣記憶障礙的大鼠模型，發現補充LYC后蛋白磷酸酶2的活性增強，可減少PP2A CTyr307位點的磷酸化和Leu309位點的去甲基化，使PP2A的活性恢復，從而改善記憶功能減退的現象。

3.1.4 升高大腦內NADH水平 李曉蓉等[35]研究發現LYC通過增加ADP誘導的線粒體有氧呼吸作用，減弱基礎呼吸，使線粒體呼吸控制率明顯增加，從而改善NADH途徑的呼吸作用，減輕大腦的過氧化損傷，具有較強的抗氧化能力。

過量飲酒與大腦容量和認知能力下降有關，急性乙醇暴露可增加機體的氧化和炎癥過程。乙醇可使星形膠質細胞內ROS含量增加，NADH水平降低。用1 μmol/L番茄紅素預處理3.5 h可防止原代星形膠質細胞NADH的耗竭，從而起到神經保護作用[36]。

3.2 調節細胞內離子和氣體分子

3.2.1 調節Ca2+-ATP酶 金屬鎘可使小鼠海馬神經元Ca2+-ATP酶活性下降，Ca2+濃度升高，廣譜自噬相關基因（autophagy associated gene，ATG）的基因表達增加，激活了海馬的自噬，從而引發海馬細胞的氧化還原應激反應，抑制抗氧化酶活性，使氧化產物堆積。Zhang等[37]研究發現，經LYC治療后，所有鎘暴露引起的小鼠海馬功能紊亂均被逆轉，并可消除鎘暴露引起的神經毒性，這可能與LYC上調Ca2+-ATP酶同種型mRNA的表達及升高Ca2+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，降低細胞內Ca2+濃度有關，從而減輕海馬神經元的損傷。

3.2.2 下調細胞內一氧化氮 Chen等[38]發現腦缺血再灌注會產生一氧化氮和過氧亞硝酸鹽，使微囊蛋白（caveolin-1，Cav-1）的表達下調，進一步激活一氧化氮合酶（nitric oxide synthnase，NOS）以促進活性氮的產生。增加的活性氮進一步誘導金屬蛋白酶活化并介導血腦屏障（blood brain barrier，BBB）的破壞，加重腦缺血再灌注損傷中的腦損傷。LYC可使活性氮含量下降，阻斷級聯反應，并增強過氧化物酶和超氧化物酶的活性，減輕線粒體呼吸鏈復合酶的損傷，對氧化應激導致的BBB損傷有較好的防治作用。秋水仙堿可誘導大鼠出現認知損害，大鼠海馬區內IL-6和caspase-3活性顯著增加，線粒體復合酶活性降低，在Morris水迷宮中的記憶能力顯著減低。Prakash等[39]發現使用LYC治療后可顯著改善記憶力，減弱秋水仙堿的氧化應激損傷。

4 LYC與神經遞質

神經遞質是在神經突觸傳遞中擔當“信使”的特定化學物質。Lu等[40]發現在沒有細胞外Ca2+的情況下，LYC不會影響大鼠突觸體中4-氨基吡啶（4-aminopyridine，4-AP）誘發的谷氨酸（glutamic acid，Glu）釋放。且囊泡轉運蛋白抑制劑巴弗洛霉素能消除LYC對4-AP誘發的Glu釋放的抑制，而Glu轉運蛋白抑制劑無此效果。綜上，LYC可能使細胞內Ca2+濃度降低，抑制PKC的活性，進而減少Glu的釋放。Yang等[12]發現LYC劑量與高脂血癥大鼠腦組織中Glu/γ-氨基丁酸（GABA）、神經遞質受體N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA1R）水平呈負相關，與神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、5-羥色胺1型受體（5-HT 1R）呈正相關，證明LYC能夠降低“興奮毒性作用”，并有效保護神經，抑制神經退行性疾病的發生。此外，Prema等[41]用1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine，MPTP）構建帕金森病模型，發現LYC劑量依賴性地增強MPTP誘導的小鼠中多巴胺（DA）及其代謝物的水平，可見LYC可緩解神經系統的功能紊亂。Sadek等[42]發現谷氨酸鈉（monosodium glutamate，MSG）可降低大腦乙酰膽堿活性，而LYC可通過抑制乙酰膽堿酯酶活性，增加乙酰膽堿活性，減少氧化應激對神經的損害作用。綜上，LYC可通過調節神經遞質相關受體及酶活性來調控神經遞質活性，起到對神經的保護作用。

5 LYC的臨床研究

LYC對AD及認知障礙等神經性疾病患者的神經系統具有保護作用。Mullan等[43]測定了424名AD患者及319名認知完整的健康人血漿LYC含量，發現AD患者血漿內LYC含量顯著降低。同樣，Giavarotti 等[44]納入65名老年受試者（42名認知完整，23名可能患有AD）作為實驗對象的研究有相同的結果。另外，Bun等[45]將918名認知正常者及171名AD患者納入實驗對象的研究發現，食用番茄、n-3多不飽和脂肪酸和銀杏葉提取物聯合膠囊與較低的AD發生率有關。賀源等[46]通過LYC復合維生素E干預56名輕度認知障礙的老年人的臨床試驗發現，服用LYC與維生素E聯合膠囊可改善老年人認知功能。綜上，研究者認為LYC的攝取可能會對AD的發生起預防作用。

6 展望

LYC是自然界中強抗氧化劑，在預防心腦血管疾病、增強人體免疫力、抗癌、抗衰老等方面效果顯著。已有大量臨床調查表明人患有認知功能障礙的概率和攝入LYC量呈負相關。近年研究發現番茄紅素有營養和保護神經細胞、降低AD發生率的作用，并認為LYC除了抗氧化途徑，還可通過抗炎癥等其他途徑對神經進行保護。LYC調節巨噬細胞源性的一氧化氮和炎癥因子生成從而控制炎癥反應的機制，可能會作為LYC藥物開發的新方向。同時研究團隊發現LYC能影響神經細胞內Ca2+含量，從而起到營養和保護神經細胞的作用。但以往研究并沒有LYC對神經細胞內Ca2+含量影響的直接證據，希望能以此為突破點，進行更為深入的研究。