19例胰島素自身免疫綜合征的臨床特點分析并文獻復習

楊彩彩，谷偉軍，呂朝暉，程 愈，田 昊，賈愛華

1解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 內(nèi)分泌科，北京 100853；2榆林市第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，陜西榆林 719000；3南開大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學部 內(nèi)分泌科，天津 300071

胰島素自身免疫綜合征(insulin autoimmune syndrome，IAS)是內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖的一種罕見的自身免疫性病因，其特點是在沒有外源性胰島素的刺激下機體自身產(chǎn)生大量的內(nèi)源性胰島素和胰島素自身抗體[1]。其典型的生化特征為發(fā)作性低血糖、高胰島素血癥及高滴度胰島素自身抗體(IAA)，有學者稱其為經(jīng)典IAS。Hirata[2]于1970年首次報道并命名，陳家倫等于1985年首次報道。由外源性胰島素所致的IAS，稱為非經(jīng)典IAS[3]。綜合國內(nèi)外文獻、外文文獻已報道380余例，其中國內(nèi)文獻已報道150余例[4]。IAS是一種罕見病，既往IAS大多以個案報道形式呈現(xiàn)，本文總結(jié)了解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心近10年的IAS患者的臨床資料。

對象和方法

1 研究對象 回顧性分析2010年1月- 2019年12月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心內(nèi)分泌科確診的IAS患者，共19例。對患者的性別、發(fā)病年齡、誘發(fā)藥物、實驗室檢查(包括葡萄糖、C-肽、胰島素、IAA、75 g OGTT延長試驗)及治療等特點進行總結(jié)分析。

2 IAS的診斷標準 根據(jù)美國內(nèi)分泌學會的臨床實踐指南對IAS進行診斷：當血漿葡萄糖＜3.0 mmol/L時，血清胰島素濃度＞3.0 mU/ml，血清C肽濃度＞0.6 ng/ml，伴有低血糖癥狀或體征，或二者皆有，證明內(nèi)源性高胰島素血癥；血清胰島素抗體(+)。同時滿足上述兩點，IAS即可診斷[5]。

3 檢測方法 1)血漿葡萄糖、血清胰島素及血清C-肽的檢測：血漿葡萄糖采用葡萄糖氧化酶法，血清胰島素及血清C-肽均采用電化學發(fā)光法進行檢測。IAA、胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)及IA-2Ab相關抗體采用放射配體法進行檢測。2)OGTT試驗：低血糖發(fā)作次數(shù)頻繁、夜間不能禁食者，行饅頭餐或者正常餐試驗，夜間可正常進食。如低血糖癥狀不明顯，行75 g OGTT試驗：空腹采血測葡萄糖、C-肽及胰島素，隨即沖水口服75 g無水葡萄糖，分別于糖負荷后30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、5 h檢測葡萄糖、C-肽及胰島素。

4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS22.0進行研究資料分析。觀測資料中的正態(tài)計量數(shù)據(jù)以表示。兩組間的比較為成組t檢驗或校正t檢驗(統(tǒng)計量為t)，多時點比較采用單因素重復測量方差分析(統(tǒng)計量為F)+兩兩比較LSD-t檢驗(統(tǒng)計量LSD-t)。偏態(tài)資料以Md(IQR)描述，兩組間比較為Wilcoxon秩和檢驗(統(tǒng)計量為Uc)。多時點間的比較為Friedman秩和檢驗(統(tǒng)計量為χ2)。檢驗水準α=0.05。

結(jié) 果

1 患者的臨床資料 19例IAS患者，最小年齡33歲，最大年齡77歲，平均年齡為(62.53±10.60)歲，其中男性12例，平均年齡(64.58±6.95)歲，女性7例，平均年齡(59±5.67)歲。有明確藥物誘發(fā)的IAS患者，平均發(fā)病時間為用藥后60(20，180)d。IAS患者的合并癥：19例IAS患者中有3例合并Graves病，6例橋本甲狀腺炎，類風濕關節(jié)炎、強直性脊柱炎、干燥綜合征及白癜風各1例，其中自身免疫性甲狀腺炎約占47%。6例糖尿病，2例糖耐量異常，糖尿病和糖耐量異常占42%，見表1。IAS可能的誘發(fā)藥物：3例甲巰咪唑用藥史，6例有外源性胰島素用藥史，其中5例采用門冬胰島素30注射液降糖，1例采用精蛋白鋅重組胰島素30/70注射液，平均用藥時間9.00(3.50，35.50)個月。另外，谷胱甘肽、硫辛酸、卡托普利、氯吡格雷用藥史各1例，6例患者無明確的用藥史，見表1。19例患者中，有1例患者行HLA-DR4等位基因檢測，為HLA-DRB1*0403、0701與DQB1*0302、0202，這也是我中心唯一1例HLA-DR4等位基因陽性的IAS患者。

2 OGTT試驗、胰島素釋放試驗及C-肽釋放試驗19例IAS患者中有17例患者行75 g OGTT試驗或饅頭餐試驗或正常餐試驗，同時檢測血中葡萄糖、C-肽及胰島素(表2)。重復測量方差分析顯示葡萄糖及C-肽均隨時間發(fā)生顯著變化，并在1 h、2 h時顯著高于空腹水平(P均＜0.05)，隨后回落。Friedman檢驗提示胰島素水平在各個時間點間的差異均無意義(P＞0.05)。具體指標如下：空腹狀態(tài)下血糖最低，均值為(5.12±3.14) mmol/L，糖負荷后1 h葡萄糖(13.14±3.93) mmol/L，糖負荷后2 h葡萄糖(12.90±5.84) mmol/L，葡萄糖水平于糖負荷后1 h達高峰，2 h后逐漸下降(圖1)。空腹C-肽(9.89±6.73)ng/ml，糖負荷后1 h C-肽均值(15.42±7.69) ng/ml，2 h C- 肽均值 (17.45±7.87) ng/ml，C-肽于糖負荷2 h時達高峰，后逐漸下降。胰島素及C-肽隨血糖的升高而升高，糖負荷后2 h時最高，后逐漸下降，但胰島素下降速率較葡萄糖及C-肽緩慢(圖1)。胰島素＞300 mU/L(2010年胰島素高限為300 mU/L)和＞1 000 mU/L(2011年開始胰島素高限為1 000 mU/L)取其高限，空腹胰島素中位數(shù)986.60(630.85，4 136.75) mU/L，糖負荷后1 h胰島素中位數(shù)1 000.00(716.03，5 902.00) mU/L，糖負荷后2 h胰島素中位數(shù)1 000.00(1 000.00，5 377.00) mU/L，胰島素于糖負荷后2 h達高峰，持續(xù)約2 h，于4 h時開始下降(圖1)。

3 合并糖代謝異常和未合并糖代謝異IAS患者臨床特點比較 經(jīng)典IAS患者，最低血糖(2.81±1.14) mmol/L，最高血糖(14.72±2.68) mmol/L，非經(jīng)典IAS患者，最低血糖(2.73±0.39) mmol/L，最高血糖(16.96±3.16) mmol/L，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。其余各項指標兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表3。

圖1 IAS患者血漿葡萄糖、 胰島素及C-肽水平的變化及比較Fig. 1 Correlation between plasma glucose, insulin and C-peptide in patients with IAS

4 治療及隨訪 所有IAS患者，如涉及可能誘發(fā)藥物，立即停用。4例患者調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少碳水化合物的攝入，適當增加蛋白、纖維、脂肪的攝入，縮短就餐間隔時間，定時進餐，低血糖癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。8例患者改變飲食后仍反復出現(xiàn)低血糖，予以α-糖苷酶抑制劑治療，7例患者服用阿卡波糖50 mg，3次/d，1例患者服用伏格列波糖0.2 mg，3次/d，血糖逐漸趨于平穩(wěn)，低血糖事件逐漸減少，其中仍有3例患者效果不理想，聯(lián)合醋酸潑尼松30 mg/d治療。7例患者采取了糖皮質(zhì)激素治療，其中5例患者服用醋酸潑尼松30 mg/d，1例患者服用甲潑尼龍12 mg/d。IAS患者的低血糖癥大多于3 ～ 6個月內(nèi)緩解，但有1例患者仍偶發(fā)低血糖事件(病程2個月)，低血糖發(fā)作次數(shù)較前均明顯減少。

表2 IAS患者血中葡萄糖、胰島素及C-肽水平特點Tab. 2 Changes of blood glucose, insulin and C-peptide in IAS patients

表3 合并糖代謝異常和未合并糖代謝異常IAS患者的胰島素、血糖及C-肽特點Tab. 3 Characteristics of insulin, blood glucose and C-peptide in patients with or without glucose metabolism abnormalities

表1 IAS患者的臨床資料Tab. 1 Clinical data about IAS patients

討 論

IAS是內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖的罕見病因。多數(shù)學者認為IAS與自身免疫缺陷和血液系統(tǒng)疾病有關[6]。文獻報道，在日本約57%的IAS患者沒有誘發(fā)藥物史，年齡較大的患者傾向于不服用含巰基藥物而發(fā)展為IAS，而年齡較小的患者則可能是使用含巰基藥物所致[7]。本文患者中約37%有含巰基藥物用藥史，而既往文獻報道，除日本以外的亞洲其他人群中，約50%的患者有巰基用藥史[8-10]，含巰基的藥物可破壞胰島素的二硫鍵，暴露自身抗原，胰島素免疫原性增強，產(chǎn)生IAA，IAA與胰島素結(jié)合形成復合物，當機體血糖升高時，刺激胰島B細胞分泌游離的胰島素，胰島素會迅速與IAA結(jié)合，最終導致機體存在高容量的胰島素。IAS患者的IAA具有較低親和力，在某種情況下易解離，而機體又不能將解離的胰島素迅速代謝，導致低血糖發(fā)生[11]。其中最為常見的誘發(fā)藥物是甲巰咪唑，其他常見的含巰基藥物有丙硫氧嘧啶、普魯卡因酰胺、依那普利、硫辛酸、亞胺培南、乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、青霉胺、泮托拉唑、異煙肼、氯吡格雷以及外源性胰島素[3,7,12-13]等，作用機制相似。非經(jīng)典IAS患者與經(jīng)典IAS患者相比，IAA通常具有較高親和力和較低容量，然而有不少糖尿病患者即使停用胰島素后仍反復出現(xiàn)低血糖，檢測體內(nèi)胰島素及IAA異常升高，這些患者的IAA可能具有相對低的親和力，導致停用胰島素后反復出現(xiàn)低血糖[14]。除上述機制外，Kobayashi等[15]報道了1例由預混胰島素所致的IAS，分析其原因為非經(jīng)典的IAS患者具有低pH值，不同pH值可能影響IAA與胰島素的結(jié)合力，IAA在低pH值時易與胰島素解離，但具體機制尚不清楚，予以碳酸氫鈉治療后，低血糖癥狀逐漸緩解，Shen等[3]與Okuroglu等[16]在其文獻中也提到了pH值可能影響IAA與胰島素的親和力。我國尚無非經(jīng)典IAS患者應用碳酸氫鈉治療的報道。

IAS與HLA-DR4密切相關，目前已報道的易感基因有 DRB1*0406、DRB1*0403、DRB1*0407、DRB1*0415、DRB1*1301、DRB1*0802[4,11]等。 宋珍珍[17]在其碩士論文中提到HLA-DQ亞型也有可能是導致IAS的易感基因，已報道相關基因 有DQA1*0301和DQB1*0302。 其 中，HLADRB1*0406及DRB1*0403為常見的表型，HLADRB1*0406在東亞人群中較為普遍，DRB1*0403主要見于白種人。Censi等[10]總結(jié)了15例IAS患者，其中有9例表現(xiàn)為DRB1*0403，2例表現(xiàn)為DRB1*0406，1例表現(xiàn)為DRB1*0407。我國IAS患者基因檢測較少，姜一虹等[7]報道1例63歲的中國IAS患者，檢測HLA-DR4陰性。同年我中心收治1例由氯吡格雷所致IAS患者，查HLA-DR4易感基因為DRB1*0403、DRB1*0701、DQB1*0302、DQB1*0202，其中DRB1*0403與DQB1*0302與文獻報道中的基因一致。陶淵等[18]總結(jié)分析16例IAS患者，但均無基因檢測結(jié)果。

本研究19例IAS患者，6例糖尿病(4例2型糖尿病，2例1型糖尿病)，2例糖耐量異常，其中糖尿病和糖耐量異常占42%，Yamada等[12]研究發(fā)現(xiàn)約50%的IAS患者合并有糖尿病，與本文相近。75 g OGTT延長試驗結(jié)果提示，IAS患者進餐或口服葡萄糖后血糖可能迅速升高，于糖負荷后1 h出現(xiàn)高峰，2 h時開始下降，4 h和5 h時迅速下降，可能與IAA低親和力有關，胰島素與其抗體復合物的解離不受血漿葡萄糖的調(diào)控，于糖負荷后4 h和5 h IAA可能迅速與胰島素解離，導致大量游離的胰島素釋放入血，引發(fā)低血糖，這與既往文獻報道餐后高血糖及餐前低血糖一致[11-12]。此外，本研究結(jié)果提示IAS患者C-肽與胰島素升高的幅度不匹配，胰島素下降的速度較C-肽及葡萄糖緩慢，C-肽與葡萄糖的高峰持續(xù)時間短于胰島素，結(jié)果與既往報道一致(本研究與北京協(xié)和醫(yī)院進行的單中心研究的葡萄糖、胰島素及C-肽特點一致[18])，這可能是餐前低血糖的另一原因。此外，IAA與胰島素結(jié)合的復合物使胰島素的半衰期延長，致使其清除速度慢亦可能是部分原因[17]。

IAS多為自限性疾病，預后良好，治療的主要目的是糾正低血糖及消除體內(nèi)IAA。迄今為止，IAS的治療仍沒有標準化方案，大多為經(jīng)驗性治療。如果涉及藥物誘發(fā)者，停用該藥，多能自行緩解，同時建議少食多餐，減少碳水化合物的攝入，防止餐后高血糖和過度刺激胰島素分泌。如果低血糖癥持續(xù)存在，可考慮服用糖苷酶抑制劑和(或)糖皮質(zhì)激素，醋酸潑尼松為最常用的糖皮質(zhì)激素，甲潑尼龍及地塞米松也有報道[7,18-19]。本研究中，21%的患者僅予以調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)后低血糖癥即可緩解，42%的患者在飲食調(diào)節(jié)的基礎上服用了糖苷酶抑制劑，42%的患者接受了糖皮質(zhì)激素，大多患者的低血糖癥在3 ～ 6個月內(nèi)可緩解。Lupsa等[6]報道，大多患者接受了飲食治療，38%患者接受糖皮質(zhì)激素治療，與我中心IAS患者糖皮質(zhì)激素使用率相近。而在陶淵等[18]的研究中，只有不到20%的患者接受糖皮質(zhì)激素治療，低血糖癥也可在3 ～ 6個月內(nèi)緩解，低血糖癥緩解時間與本研究一致。此外，對于上述治療效果不佳的患者，也可以使用免疫抑制劑或血漿置換，目前臨床上常用的免疫抑制劑有利妥昔單抗、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺，硫唑嘌呤等[3,14,18-21]。對于非經(jīng)典的IAS患者，可嘗試予以碳酸氫鈉治療[12,18]。

IAS是一種罕見的內(nèi)分泌疾病，如排除其他原因所致的低血糖，伴有高胰島素血癥及高滴度IAA即可診斷IAS。IAS治療相對簡單，大多數(shù)患者停用誘發(fā)藥物，予以飲食和(或)阿卡波糖治療，均能取得良好的療效，對于非經(jīng)典IAS患者，可嘗試服用碳酸氫鈉治療。