左卡尼汀單藥治療男性不育癥有效性的Meta分析

謝春麗 盧惠 張凌霄 趙星 沈家慧 馬燕琳

摘 要 目的：系統評價左卡尼汀單藥治療男性不育癥的臨床療效，為臨床治療男性不育癥提供循證參考。方法：計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、中國生物醫學數據庫、PubMed、Embase、Cochrane圖書館，檢索時限為各數據庫建庫起至2020年4月12日。收集左卡尼汀單藥對比其他化學藥單藥治療男性不育癥有效性的隨機對照試驗（RCTs）。對符合納入標準的文獻進行資料提取，并采用改良Jadad標準進行質量評價后，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入8項RCT，合計520例患者。Meta分析結果顯示，與其他化學藥單藥比較，左卡尼汀可顯著提高男性不育癥患者精液量[MD=0.55，95%CI（0.20，0.91），P=0.002]、精子活動率[MD=1.60，95%CI（0.50，2.69），P=0.004]，差異均有統計學意義;在提高精子數量[MD=4.00，95%CI（-3.15，11.15），P=0.27]、前向運動精子百分比[MD=12.58，95%CI（-3.87，29.03），P=0.13]、致女方懷孕率[OR=0.85，95%CI（0.47，1.52），P=0.58]方面，差異均無統計學意義。結論：左卡尼汀單藥治療可顯著提高男性不育癥患者精液量、精子活動率，但在提高精子數量、前向運動精子百分比、致女方懷孕率方面與其他化學藥單藥效果相當。

關鍵詞 左卡尼汀;單藥治療;男性不育癥;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate clinical efficacy of L-carnitine in the treatment of male infertility， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of male infertility. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， CBM， PubMed， Embase and the Cochrane library， randomized controlled trials （RCTs） about L-carnitine and other chemical drugs in the treatment of male infertility were collected during the inception to Apr. 12th， 2020. After data extraction of included literatures and quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3 software. RESULTS： A total of 8 RCTs were included， with 520 patients. The results of Meta-analysis showed that compared with other chemical drugs， L-carnitine could significantly enhance the semen volume [MD=0.55，95%CI（0.20，0.91），P=0.002] and sperm mortality rate [MD=1.60，95%CI（0.50，2.69），P=0.004] of male infertility patients， with statistical significance. There was no statistical significance in sperm count [MD=4.00，95% CI（-3.15，11.15），P=0.27]， the percentage of forward motile sperm [MD=12.58，95%CI（-3.87，29.03），P=0.13]， and the percentage of inducing pregnancy rate [OR=0.85，95%CI（0.47，1.52），P=0.58] of male infertility patients. CONCLUSIONS： L-carnitine can significantly improve the semen volume and sperm mortality of male infertility patients， and has the same effects as other drugs on improving sperm count， percentage of forward motile sperm and percentage of inducing pregnancy rate.

KEYWORDS? ?L-carnitine; Monotherapy; Male infertility; Meta-analysis

隨著現代化工業的快速發展，人類的生存環境也面臨著嚴峻的挑戰和威脅，隨之也對人類的身體健康及生活質量造成了一定程度的影響。其中男性不育癥已受到廣泛關注，作為臨床上常見的男性生殖系統性疾病，其發生率呈逐年上升的趨勢[1-2] 。精液質量與男性不育癥的發生密切相關，且男性不育癥患者中有較大比例的患者患有少精癥或弱精子癥，他們也是導致男性不育的主要病因及臨床表現[3]。由于男性不育癥的病因與機制較為復雜，目前尚未有針對該病的特效治療方案。左卡尼汀 （L-carnitine，也稱左旋肉毒堿）少量合成并分布于心肌、骨骼肌中，其在細胞能量的產生過程中起著極其重要作用，其不僅可以為精子代謝提供可利用的能量，即在精子的發生、成熟甚至受精過程中均起著重要的作用[4]，還具有調節精子能量代謝、穩定精子細胞膜、對抗精子凋亡等作用[5]。然而，在臨床實踐過程中，較為常見的治療男性不育癥的方法是應用左卡尼汀與其他促進生精藥物的聯合治療，目前關于左卡尼汀單藥治療男性不育癥有效性的研究存在較多局限性，也尚未見相關Meta分析，因此左卡尼汀單藥治療男性不育癥有效性的證據有待進一步驗證。本研究采用Meta分析方法，系統評價了左卡尼汀單藥治療男性不育癥的效果，為臨床治療男性不育癥提供循證參考。

2.3.4 精子活動率 5項研究[9-12，14]（372例患者）報道了左卡尼汀單藥治療男性不育癥后的精子活動率。各研究間無統計學異質性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，試驗組患者精子活動率顯著高于對照組，差異有統計學意義[MD=1.60，95%CI（0.50，2.69），P=0.004]，詳見圖5。

2.3.5 致女方懷孕率 6項研究[9-10，12-15]（380例患者）報道了左卡尼汀單藥治療男性不育癥后的致女方懷孕率。各研究間無統計學異質性（P=0.25，I 2=24%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。Meta分析結果顯示，兩組患者致女方懷孕率比較，差異無統計學意義[OR=0.85，95%CI（0.47，1.52），P=0.58]，詳見圖6。

2.4 敏感性分析

以有統計學異質性的精子數量為例進行敏感性分析，通過逐個剔除納入研究后發現，剔除后的合并效應值未發生方向性改變，提示本研究結果基本穩定，詳見表4。

3 討論

男性不育癥是臨床上常見的男性生殖系統性疾病[16]，任何導致精子活力低下的病因均可能會引起男性不育癥的發生[17-18]。該病目前已經演變為一個全球性的生殖健康問題，患者的精液量、精子數量、前向活動精子百分比等精子參數均遠遠低于正常范圍[19]，大大影響了男性的生育能力，并且這些不育癥患者的精子質量無法應用于人工授精。精子代謝能量不足是導致男性不育癥的重要因素。左卡尼汀在精子成熟和獲得運動能力的過程中均起著關鍵的作用。若體內左卡尼汀處于缺乏狀態，將會導致精液中左卡尼汀水平低下，使附睪內的能量供應受到影響，進而引起精子能量獲得障礙，最終使精子的活力及受精能力均下降[18]。精液是由附睪及附屬腺體分泌物組成的混合物，體內左卡尼汀水平的低下會使附睪內活性氧物質的產生和清除存在障礙，進而使附睪的分泌功能下降，導致精液量下降[20]。以上情況均可能導致男性不育癥的發生。研究報道，對男性不育癥患者補充左卡尼汀，不僅可以改善患者精子成熟度，還能提高其精子的活動能力，進而改善患者少精、弱精子的狀態，使男性不育癥患者的精液量、精子活動能力等參數得到改善，并達到人工授精治療標準，最終達到治療男性不育癥的目的[21]。

本Meta分析納入了8項RCT，合計520例患者，結果顯示左卡尼汀較之于其他藥物在單藥治療男性不育癥方面，均能顯著提高患者的精液量、精子活動率，但在提高精子數量、前向運動精子百分比、致女方懷孕率方面則與其他藥物效果相當。但由于納入文獻的試驗組及對照組給藥劑量不一致、大部分研究設計中未使用雙盲及隱藏操作，故左卡尼汀單藥治療男性不育癥是否較其他化學藥物更有優勢尚需進一步研究證實。

本研究也存在一定局限性。從納入文獻總體的質量上來看，本Meta分析在文獻納入與排除標準方面按照嚴格的標準執行，但各RCT之間仍存在異質性，主要原因可能為多數納入研究的樣本量偏小、干預療程長短不一。從研究設計的方法學細節看，文獻的RCT研究規范性有待加強：（1）部分文獻沒有重視分配隱藏及盲法在RCT中的地位;（2）部分文獻未記錄失訪與退出病例的原因。

綜上所述，左卡尼汀單藥治療可顯著提高男性不育癥患者精液量、精子活動率，但在提高精子數量、前向運動精子百分比、致女方懷孕率方面與其他化學藥效果相當。受納入研究方法學質量和樣本量限制，該結論有待更多設計嚴格、長期隨訪的大樣本RCT加以驗證。

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（收稿日期：2020-04-29 修回日期：2020-05-21）

（編輯：劉明偉）