術前單核細胞計數對海南省結直腸癌患者預后的預測價值分析△

崔美琦，楊濤，徐睿，楊彤欣，薛天慧，顏兵#

解放軍總醫院海南醫院1門診部，2腫瘤科，海南 三亞 572000

人體免疫系統的功能狀態和系統炎癥反應對某些腫瘤患者的預后具有重要影響[1-2]。研究表明，術前血常規中某些細胞成分的變化與多種腫瘤患者的預后有關[3-8]。結直腸癌是中國常見的惡性腫瘤[9]，其發病存在一定的地域差異。本課題組的前期研究發現海南省部分地區的胃腸道惡性腫瘤患者具有不同于其他地區患者的臨床特征[10]。然而，該地區患者的術前血常規檢測是否存在某些細胞成分的變化及此種變化對患者預后的判斷是否存在價值尚未見報道?；诖?，本研究對術前單核細胞計數（monocyte count，MON）對海南省結直腸癌患者預后的預測作用進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月至2017年12月于解放軍總醫院海南醫院收治的結直腸癌患者的臨床資料，其中，海南省內患者是指戶籍為海南省各縣市且長期居住于本地的患者，海南省外患者是指戶籍為海南省外且非長期居住于本地的患者（居住情況根據患者住院病歷的個人史進行回溯）。納入標準：①均經手術病理證實；②臨床資料較完整。排除標準：①復發癌、雙原發癌和原位癌；②術前接受過放療、化療、靶向治療等新輔助治療；③術前未進行血常規檢測或血常規檢測時間超出預定時間范圍（大于1個月）；④術前合并明顯的感染、出血、應激、梗阻等病癥或存在處于未控制狀態的其他基礎疾病，影響血常規檢測結果；⑤術后失訪。根據納入和排除標準，本研究共納入138例結直腸癌患者，其中，男85例，女53例；省內患者95例，省外患者43例。所有患者的年齡為20～85歲，平均年齡為（59.65±13.00）歲。隨訪時間為1～65個月，平均隨訪時間為（31.26±17.03）個月。

1.2 資料收集

收集全部患者術前1個月內血常規中的MON、術前腫瘤標志物[癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）]水平及性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤細胞分化程度、TNM分期[11]、腫瘤最大徑[12]、陽性淋巴結數目等臨床資料。

1.3 觀察指標及隨訪

比較海南省內外結直腸癌患者的臨床特征，尤其是海南省內外患者的術前MON情況。分析術前MON對海南省結直腸癌患者預后的預測價值及患者生存的影響因素。對全部患者常規進行術后隨訪，術后1～2年每3個月隨訪1次，術后2年以上每半年隨訪1次。無進展生存期（progressionfree survival，PFS）定義為自術后至腫瘤復發、轉移（經影像學資料證實）或患者死亡的時間。隨訪截止時間為2018年10月30日。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，經方差齊性檢驗后采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；結直腸癌患者預后影響因素的分析采用Cox比例風險回歸模型（多因素分析采用向前LR法）；采用ROC曲線分析術前MON對結直腸癌患者PFS的預測價值；生存曲線采用Kaplan-Meier法繪制，生存情況的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 海南省內外結直腸癌患者臨床特征的比較

海南省內外結直腸癌患者的年齡、術前MON比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；海南省內外結直腸癌患者的性別、腫瘤位置、腫瘤細胞分化程度、CEA狀態、CA19-9狀態、T分期、腫瘤最大徑、N分期、陽性淋巴結數目、M分期、TNM分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。其中，海南省內患者術前的MON高于海南省外患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 海南省內外結直腸癌患者臨床特征的比較（n=138）

2.2 術前MON對結直腸癌患者預后的預測價值

ROC曲線分析結果顯示，當以0.45×109/L為最佳臨界值時，術前MON預測結直腸癌患者PFS的靈敏度為68.00%，特異度為57.00%，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.68（95% CI：0.54～0.74）（P＜0.01）（圖1）。術前MON≥0.45×109/L的結直腸癌患者的PFS情況差于＜0.45×109/L的結直腸癌患者，差異有統計學意義（Log-rank=6.988，P=0.008）。

2.3 結直腸癌患者預后的影響因素分析

圖1 術前MON診斷138例結直腸癌患者PFS的ROC曲線

單因素分析結果顯示，海南省內外情況、CA19-9狀態、N分期、M分期、TNM分期、陽性淋巴結數目、術前MON均可能與結直腸癌患者的預后有關（表2）。將單因素分析中差異有統計學意義的因素納入多因素分析，結果顯示，陽性淋巴結數目和術前MON是結直腸癌患者預后的獨立影響因素（P＜0.05）（表3）。生存曲線分析結果顯示，海南省外結直腸癌患者的PFS情況優于海南省內結直腸癌患者，差異有統計學意義（Log-rank=4.546，P=0.033）。

3 討論

本研究發現，術前MON升高是結直腸癌患者預后不良的影響因素，海南省結直腸癌患者的術前MON明顯高于省外患者，2年PFS也同樣劣于省外患者，推測術前MON偏高可能是患者PFS較差的原因之一。

既往研究表明，對于經手術治療的實體惡性腫瘤患者，術前血常規檢測中某些細胞成分的變化及比值對患者的預后判斷起到一定作用[3-8,13-22]。單核細胞是人體單核-巨噬細胞系統的重要組成部分，既往研究表明，在惡性腫瘤患者中，單核細胞的功能可能受到一定損害[23]；此外，外周血單核細胞亦被發現可能與腫瘤微環境中的相關巨噬細胞存在密切關聯[24]，后者是人體抗腫瘤免疫的重要組成部分[25]。Matsuo等[17]通過對541例子宮內膜癌患者進行研究發現，術前MON升高（臨界值定義為＞0.7×109/L）與腫瘤肌層侵犯、盆腔淋巴結轉移、更高的TNM分期均呈正相關，且是更短PFS、總生存期（overall survival，OS）的獨立預測因子。Tsai等[26]選取202例口腔癌患者進行研究，發現術前MON升高（臨界值定義為＞0.75×109/L）與T4分期、淋巴結轉移均呈正相關，且同樣是更短PFS的獨立預測因子。Bobdey等[27]對471例口腔癌患者的研究得出了類似結論，MON升高的臨界值為＞0.50×109/L。Wen等[28]通過收集2000例乳腺癌患者的臨床資料進行研究發現，MON升高（臨界值定義為＞0.48×109/L）與患者更短的OS有關。相關研究發現，結直腸癌細胞可通過激活內皮單核細胞Ⅱ型多肽的方式引起淋巴細胞凋亡[29]。Shibutani等[30]通過對168例Ⅱ/Ⅲ期結直腸癌患者進行研究發現，外周血MON與腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）呈正相關，而高TAM患者的PFS明顯更差，間接提示術前MON可能與患者的PFS有一定關系。Li等[31]的研究發現，高MON（臨界值定義為＞0.35×109/L）預示結直腸癌患者的PFS和OS更差。Zhang等[32]通過對270例經病理證實的T3N0M0期術前未接受新輔助放化療的直腸癌患者的臨床資料進行研究發現，術前MON升高預示患者預后不良。Hu等[33]選取了117例結腸癌患者和93例直腸癌患者進行研究，結果發現，術前MON（臨界值定義為＞0.505×109/L）與淋巴結轉移、肝轉移均呈正相關，且同樣是患者5年OS的獨立預測因子。本研究以0.45×109/L作為MON的臨界值，同樣發現術前MON≥0.45×109/L的結直腸癌患者的預后差，與既往相關研究結論基本一致[4,16-19,30-33]。

表2 138例結直腸癌患者預后影響因素的單因素分析

表3 138例結直腸癌患者預后影響因素的多因素分析

值得注意的是，關于術前血常規檢測中不同成分的變化對結直腸癌患者預后作用的研究中，除MON外，更多地集中于術前淋巴細胞計數/MON比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）。Chan等[34]通過對1623例經手術治療的結直腸癌患者進行研究發現，術前LMR較高的患者OS較好，LMR是其獨立預后因子。Stotz等[35]通過對372例Ⅱ/Ⅲ期接受手術治療的結直腸癌患者進行的研究得出類似結論，但不同之處在于這種現象僅見于Ⅲ期患者，且高LMR不能從基于5-氟尿嘧啶方案的化療中獲益。Lin等[36]通過對488例轉移性結直腸癌患者進行研究發現，對于既往未接受治療的患者而言，LMR可預測接受奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶方案（FOLFOX）化療的患者的療效。本研究中，術前MON單獨預測結直腸癌患者預后的靈敏度和特異度均欠佳，提示未來可進一步探索術前MON聯合淋巴細胞計數等其他參數對患者預后的預測價值。

綜上所述，結直腸癌患者術前MON與預后有關，海南省結直腸癌患者的PFS較短，可能與術前MON偏高有一定關系。本研究存在一定缺陷，如樣本數量偏少，可能導致結論存在一定偏差，未來需要在遵循嚴格納入標準的條件下繼續擴大樣本量；隨訪時間較短，患者的5年生存率較高，特別是對于非晚期結直腸癌患者，術前MON對更長的PFS和OS是否具有預測作用，未來仍需進一步研究和驗證。