多發(fā)性骨髓瘤患者應(yīng)用硼替佐米再治療的療效分析△

李源，鐘玉萍

1首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院/北京市石景山醫(yī)院血液科，北京 100043

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院血液科（西院），北京 100043

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）屬于漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，是常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以分泌單克隆免疫球蛋白（M蛋白）并引起相關(guān)器官功能受損為主要特征。隨著新的治療方法的應(yīng)用，MM患者的緩解率和無(wú)病生存率得到明顯提高。但是，目前，MM仍然是一種不可治愈的疾病，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[1-3]。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑，是針對(duì)MM的全新靶向藥物，在初治及復(fù)發(fā)難治性MM患者的治療中均具有良好的效果。對(duì)于硼替佐米應(yīng)用于MM再治療的經(jīng)驗(yàn)國(guó)內(nèi)少有報(bào)道，本研究回顧性分析了106例應(yīng)用硼替佐米進(jìn)行再治療的MM患者的臨床資料，以期為臨床醫(yī)師提供治療方案的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年3月至2016年3月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院、北京市石景山醫(yī)院收治的106例既往接受過(guò)硼替佐米治療的MM患者，再次接受硼替佐米治療時(shí)距離初次治療結(jié)束6個(gè)月以上，初次治療的療效均達(dá)到部分緩解（partial response，PR）或PR以上。106例MM患者中，男58例，女48例；年齡為37～72歲，中位年齡為57.24歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)、分期標(biāo)準(zhǔn)均參照相關(guān)文獻(xiàn)[1]。重鏈：免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G型48例，IgA型27例，IgD型3例；輕鏈：游離κ型9例，游離λ型16例；未分泌型3例。β2微球蛋白水平≥5.5 mg/L者57例，β2微球蛋白＜5.5 mg/L者49例。既往接受硼替佐米療程：＜4個(gè)周期61例，≥4個(gè)周期45例；國(guó)際分期系統(tǒng)（International Staging System，ISS）分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期25例，Ⅲ期65例。

1.2 治療方法

106例MM患者中，6例患者接受硼替佐米聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松（bortezomib+lenalidomide+dexamethasone，BRD）方案治療；10例患者接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松（BD）方案治療；31例患者接受硼替佐米聯(lián)合異環(huán)磷酰胺（ifosfamide，IFO）、甲基強(qiáng)的松龍（地塞米松）、沙立度胺（thalidomide，T）（BCTD）方案治療；47例患者接受硼替佐米聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、地塞米松（BCD）方案治療；5例患者接受硼替佐米聯(lián)合順鉑（cisplatin，DDP）、足葉乙甙（Etoposide，E）、異環(huán)磷酰胺、地塞米松（B-DECP）方案治療；7例患者接受硼替佐米聯(lián)合脂質(zhì)體阿霉素、地塞米松（BDD）方案治療。106例MM患者均至少接受2個(gè)療程含硼替佐米的方案的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]評(píng)價(jià)療效：完全緩解（complete response，CR），血清和尿的免疫固定電泳檢測(cè)結(jié)果顯示M蛋白陰性；非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR），通過(guò)蛋白電泳的檢測(cè)方法檢測(cè)不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳檢測(cè)結(jié)果仍顯示M蛋白陽(yáng)性；PR，血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200 mg/24 h；微小緩解（minimal response，MR），血清M蛋白減少25%～49%，24 h尿輕鏈減少50%～89%；無(wú)變化（no change，NC），未達(dá)到MR或PD；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），血清 M蛋白增加≥25%或絕對(duì)值增加≥0.5 g/dl，尿蛋白增加≥25%或絕對(duì)值增加≥200 mg/24 h，骨髓漿細(xì)胞數(shù)量增加＞25%同時(shí)增加的絕對(duì)值必須≥10%。按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）第3版[4]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。用藥前后行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查及血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白水平的檢測(cè)。對(duì)全部患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間為32（1～122）個(gè)月。比較患者初治后和再治療后的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 硼替佐米初治療效

106例MM患者初次接受含硼替佐米的方案治療至少為3個(gè)療程，所有患者均達(dá)到PR及以上療效。CR者 40例（37.7%），VGPR者 16例（15.1%），PR者50例（47.2%）。中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為9.3個(gè)月（95% CI：6.3～35.4個(gè)月）。

2.2 硼替佐米再治療療效

106例MM患者均為復(fù)發(fā)難治性患者，均接受了含硼替佐米方案的再治療，共治療2～9個(gè)周期，中位療程為4個(gè)周期。CR患者3例（2.83%），VGPR患者16例（15%），PR患者50例（47.2%），MR患者20例（18.9%），PD患者14例（13.2%），死亡患者3例（2.83%），總有效率為65.09%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為7.8個(gè)月。初次治療和再治療患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

初次治療時(shí)，106例MM患者發(fā)生的硼替佐米相關(guān)不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)病變、乏力和血小板減少。再治療時(shí)，106例MM患者發(fā)生的硼替佐米相關(guān)不良反應(yīng)包括疲乏（52例）、血小板減少37例（3級(jí)5例）、腹瀉11例（3級(jí)2例）、便秘22例（3級(jí)4例）、周圍神經(jīng)病變39例（3級(jí)4例）、帶狀皰疹4例、肺炎13例（3級(jí)3例）。106例再治療的MM患者中，4例患者因發(fā)生3級(jí)周圍神經(jīng)病變而終止治療；3例患者于再次接受含硼替佐米方案治療時(shí)死亡，其中，2例患者死于疾病進(jìn)展，1例患者死于肺部感染。

3 討論

MM是一種較為常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是單克隆性漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，目前仍屬于不可治愈的疾病。造血干細(xì)胞移植雖然給患者帶來(lái)了治愈的希望，完全緩解率為25%～75%，無(wú)病生存期明顯延長(zhǎng)，但由于受年齡、供體等諸多條件的限制而難以普遍開(kāi)展。因此，目前，MM的治療手段仍以化療為主，美法侖、多柔比星、環(huán)磷酰胺等傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合地塞米松、強(qiáng)的松等糖皮質(zhì)激素形成傳統(tǒng)的MM化療方案，在降低腫瘤負(fù)荷、緩解癥狀、穩(wěn)定病情等方面發(fā)揮一定的作用，但療效不佳。近年來(lái)，新的靶向藥物的出現(xiàn)以及新的藥物組合為MM患者帶來(lái)了新的希望。研究表明，硼替佐米與傳統(tǒng)化療藥物美法侖、多柔比星等的聯(lián)合應(yīng)用具有療效疊加和協(xié)同效應(yīng)。

硼替佐米是一種人工合成的二肽硼酸鹽類似物，靶向作用于細(xì)胞內(nèi)蛋白酶體系統(tǒng)。蛋白酶體通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑參與多種蛋白質(zhì)的降解，在血管新生、細(xì)胞黏附、細(xì)胞增殖等細(xì)胞生物過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。硼替佐米通過(guò)多種途徑達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，如選擇性抑制蛋白酶體，抑制某些特異性蛋白的水解，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡；抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；抑制腫瘤黏附和遷移；抑制血管生成基因的表達(dá)。

目前，在中國(guó)，僅有蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑兩類新藥，硼替佐米在中國(guó)已上市10余年，之前有相當(dāng)一部分應(yīng)用過(guò)硼替佐米的患者已復(fù)發(fā)或出現(xiàn)PD，而關(guān)于復(fù)發(fā)患者是否可繼續(xù)應(yīng)用含硼替佐米的方案進(jìn)行治療的問(wèn)題尚存在諸多爭(zhēng)議，且可供參考的臨床數(shù)據(jù)較少。本研究發(fā)現(xiàn)，再次應(yīng)用硼替佐米治療后，MM患者的總有效率為65.09%，高于部分文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果[5-10]。分析原因可能與再次應(yīng)用硼替佐米時(shí)調(diào)整組合藥物以及硼替佐米的足量、足療程的應(yīng)用有關(guān)。一般于應(yīng)用硼替佐米治療的第4個(gè)或第5個(gè)周期時(shí)，不良反應(yīng)最重，再次應(yīng)用時(shí)一般不會(huì)增加新的不良反應(yīng)，僅有2例患者由于嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變而停藥。將硼替佐米調(diào)整為每周1次或皮下注射可以減少周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[11-12]。由于本研究為兩中心回顧性研究，有一定的局限性，且由于每個(gè)方案的病例數(shù)較少，未能分析具體方案的差異，但可以為中國(guó)MM患者實(shí)際治療方案的選擇提供參考。

綜上所述，硼替佐米的再治療在MM患者中的療效得到肯定，患者對(duì)不良反應(yīng)可以耐受，且并未發(fā)現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。