copanlisib 治療復發或難治性濾泡性淋巴瘤的研究進展

孫雨田，張清媛

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院內科，哈爾濱 150000

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是一種惰性非霍奇金淋巴瘤（indolent non-Hodgkin lymphoma，iNHL），FL是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）最常見的亞型之一，其發病機制尚不清楚，遺傳標志是染色體易位t（14：18）（q32；q21）導致 B 細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）蛋白過表達。FL患者通常表現為長期無癥狀的頸部、腋窩、腹股溝和股骨周圍淋巴結腫大，診斷時常常已經出現骨髓受累和廣泛轉移。FL病程長、復發率高且易向彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）轉化，高達45%的患者通過克隆進化由惰性B細胞淋巴瘤轉變為侵襲性B細胞淋巴瘤。在西方國家，FL約占NHL患者的30%；在中國，FL占NHL患者的20%，發病率有逐年增加的趨勢[1]。FL可分為1、2、3a、3b共4個級別，1～3a級被認為是惰性淋巴瘤，而3b級更多地被認為是類似于DLBCL的侵襲性淋巴瘤。研究表明，濾泡性淋巴瘤國際預后指數（follicular lymphoma international prognostic index，FLIPI）可用于評價FL患者的預后，根據FLIPI可將FL患者分為低風險、中風險、高風險3組，根據臨床經驗及臨床研究預測3組患者的10年生存率分別為71%、51%和36%[2]。FL經常潛伏幾十年或者可能從不需要治療，因此，以往惰性FL多避免治療以防止產生嚴重的不良反應，而侵襲性FL患者若不及早治療則會很快死亡。因此，研發療效好、安全性高的治療侵襲性FL的藥物具有重要意義。目前針對惰性淋巴瘤患者的多項臨床試驗正在進行中，Ⅱ期臨床試驗CHRONOS-1表明，copanlisib用于治療既往接受過至少兩次全身治療的復發或難治性惰性淋巴瘤患者取得了令人滿意的結果。因此copanlisib于2017年9月獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療復發或難治性FL成人患者[3]。本文就copanlisib治療復發或難治性FL的研究進展作一綜述。

1 copanlisib的作用機制

磷酸肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）信號通路異常普遍存在于多種惡性腫瘤中，參與細胞的轉錄、翻譯、細胞分化和細胞凋亡等多種細胞活動。MTOR在各種生理活動的調控中發揮關鍵作用，它被認為是細胞生長和增殖的主要影響因子，通過大量的下游靶點控制蛋白質合成。在PI3K/AKT/MTOR信號通路中，PI3K與磷酸化的酪氨酸殘基結合后激活PI3K的催化亞基，PI3K的催化亞基P110α被激活后，結合P85α使PI3K活化，從而使磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate；PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate；PIP3）。活化的PIP3通過與AKT的相互作用募集AKT從細胞質到細胞膜，介導AKT的膜轉位以及3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide dependent protein kinase 1，PDK1）和雷帕霉素寡蛋白復合體1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）分別磷酸化 AKT 的Ser473位點和Thr308位點，從而激活AKT。活化的AKT通過對上下游的調控進而調節細胞增殖和凋亡等過程。copanlisib是一種泛Ⅰ型PI3K抑制劑，對PI3Kα和PI3Kδ亞型均具有顯著的抑制作用，目前其針對惰性淋巴瘤患者的多項臨床試驗正在進行中。

2 copanlisib的臨床試驗

2.1 臨床前試驗

PI3K通路在多種惡性腫瘤中的高突變率使得該通路抑制劑的研發具有重要的臨床意義。PI3K臨床前研究試圖找出對copanlisib治療最可能獲益的腫瘤。Liu等[4]的一項臨床前試驗研究了copanlisib在腫瘤細胞系和異種移植模型中的療效，結果表明，copanlisib對Ⅰ類PI3K亞型的抑制具有選擇性，且對MTOR無抑制作用。作為選擇性PI3K抑制劑，copanlisib成為被特別關注的藥物。Paul等[5]的臨床前試驗分析了45例FL患者和45例DLBCL患者的PI3K亞型，結果發現，FL和DLBCL患者中PI3Kδ高表達分別占87%和96%；DLBLC患者中PI3Kα高表達占62%，FL患者中PI3Kα高表達占18%，PI3Kα的高表達與FL的發展和高FLIPI有關。針對PI3Kα和PI3Kδ亞型的PI3K抑制劑在NHL的治療中具有潛在作用[6]。

2.2 Ⅰ期臨床試驗

Patnaik等[7]的Ⅰ期臨床試驗采用copanlisib治療17例晚期實體瘤患者，28天為1個周期，患者接受0.1、0.2、0.4、0.8和1.2 mg/kg劑量的copanlisib，分別于第1、8和15天接受1次靜脈輸注，每次1 h。接受1.2 mg/kg copanlisib治療的患者中，1例患者觀察到多種劑量限制性毒性，因此最大耐受量（maximum-tolerated dose，MTD）設為 0.8 mg/kg。該研究進一步將患者擴大隊列，包括實體瘤患者25例、NHL患者9例和糖尿病患者6例。在擴大隊列研究階段，所有患者均接受0.8 mg/kg的MTD，6例FL患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為100%，1例完全緩解（complete response，CR），5例部分緩解（partial response，PR）。

2.3 Ⅱ期臨床試驗

Ⅱ期試驗CHRONOS-1是一項使用copanlisib單藥治療復發NHL患者的開放試驗，其結果已有文獻報道。

Dreyling等[8]的研究報道了CHRONOS-1試驗A部分的數據，該試驗招募了33例惰性淋巴瘤患者和51例侵襲性淋巴瘤患者。惰性淋巴瘤亞型包括 FL（1～3a級，49%）、慢性淋巴細胞淋巴瘤（39%）、邊緣區淋巴瘤（9%）和小淋巴細胞淋巴瘤（3%），侵襲性淋巴瘤包括DLBCL（30%）、套細胞淋巴瘤（22%）、外周T細胞淋巴瘤（33%）、轉化惰性FL（12%）和FL（3b級，2%）。患者接受至少2次治療，惰性淋巴瘤患者的治療次數為2～10次，中位治療次數為4次；侵襲性淋巴瘤患者的治療次數為2～9次，中位治療次數為3次。男女比例為1∶1。惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤患者的中位年齡分別為68歲和63歲。第1、8和15天靜脈給藥（copanlisib），28天為1個周期，惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤患者的中位治療持續時間分別為23周和8周，ORR分別為43.7%和27.1%，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）分別為294天和70天。

Dreyling等[9]的研究還報道了CHRONOS-1試驗B部分另外142例惰性淋巴瘤患者的數據。入組患者的年齡為25～82歲，中位年齡為63歲；治療次數為2～9次，中位治療次數為3次。淋巴瘤類型包括FL（1～3a級，73%）、邊緣區淋巴瘤（16%）、小淋巴細胞淋巴瘤（6%）和淋巴漿細胞淋巴瘤（4%）。患者接受與A部分相同劑量和時間的治療。截至2017年2月，初步分析結果顯示，ORR為58.5%，其中CR率為14.1%，中位緩解時間為12.2個月，中位PFS為11.2個月，未達到中位生存期。最常見的不良反應為暫時性高血糖（所有級別，50%；3～4級，41%）和暫時性高血壓（所有級別，30%；3級，24%）。其他3級及以上不良反應包括中性粒細胞減少（24%）和肺部感染（15%）。顯著的療效和可接受的不良反應再次證實了copanlisib可用于治療復發或難治性iNHL。

目前，copanlisib用于治療惰性淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗包括CHRONOS-2、CHRONOS-3和CHRONOS-4。CHRONOS-2試驗采用copanlisib與安慰劑治療利妥昔單抗耐藥患者，該試驗已經完成，但是結果尚未公布。CHRONOS-3和CHRONOS-4試驗正在積極按照國際協議招募患者，CHRONOS-3試驗評估copanlisib聯合利妥昔單抗治療復發性惰性B細胞NHL的療效和安全性，CHRONOS-4試驗評估copanlisib聯合標準免疫化療治療復發iNHL患者的療效和安全性。

3 copanlisi的不良反應

研究顯示，接受copanlisib治療的患者中觀察到的嚴重不良反應包括肺炎（8%）、高糖血癥（5%），其他發生率≥20%的常見不良反應包括高血糖（54%）、白細胞減少（36%）、腹瀉（36%）、疲勞（36%）、高血壓（35%）、中性粒細胞減少（32%）、惡心（26%）、血小板減少（22%）、下呼吸道感染（21%）[3,9]。歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南指出，對復發FL患者使用PI3K抑制劑進行治療可能會增加因肺部疾病（包括非典型肺炎和局限性肺炎）導致的死亡風險，因此強烈建議進行預防[8]。CHRONOS-1試驗B部分納入142例iNHL患者，其中39例患者具有呼吸系統疾病史，103例無呼吸系統疾病史；3例患者發生5級不良反應，其中1例具有支氣管擴張史的患者發生肺部感染，2例多因素病因患者發生呼吸衰竭。該研究結果顯示，接受copanlisib治療的復發或難治性iNHL患者中，嚴重腹瀉、結腸炎和非感染性肺炎的發生率較低，機會性感染、致命性感染和其他致命的不良反應很少見[10]。這些結果證明了copanlisib具有良好的安全性，并支持應用間歇靜脈給藥。

4 小結與展望

PI3K信號通路在惡性腫瘤的發病機制中具有重要意義，copanlisib是一種特異性PI3K抑制劑，對PI3Kα和PI3Kδ亞型均具有顯著的活性，已被證明對復發或難治性iNHL患者有效且安全性可控[11]。copanlisib單一藥物治療iNHL具有較高的ORR。雖然PI3K信號通路在FL發病機制中具有重要作用，但這并不是唯一機制。因此，copanlisib單藥治療的臨床療效可能有限，而copanlisib聯合其他藥物可改善臨床療效，CHRONOS-4臨床試驗的結果將驗證這些組合的療效。copanlisib已在乳腺癌、子宮內膜癌、頭頸癌和膽管癌中進行了臨床試驗，治療侵襲性NHL的研究包括DLBCL、套細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤。雖然FDA的批準目前只針對FL，然而，鑒于邊緣區淋巴瘤的高ORR[12]，預測copanlisib可能對這種淋巴瘤亞型有效。進一步的聯合用藥研究可能將copanlisib用于FL的早期治療方案中。