呼出氣一氧化氮在不同年齡哮喘及哮喘性支氣管炎患兒中的應用價值

陳巧彬， 鄭曉穎， 熊麗君， 陳 瑯, 繆長新

一氧化氮(nitric oxide, NO)具有多種生理功能，參與神經傳導、血管舒張收縮以及免疫調節(jié)，呼出氣一氧化氮(fractionated exhaled nitric oxide, FeNO)是內源性的NO，是Th2細胞介導的氣道炎癥標志物，在哮喘患者中，Th2型細胞因子(IL-13及IL-4)均會升高[1]。FeNO在呼吸系統(tǒng)疾病診治中的作用越來越重要，在支氣管哮喘、毛細支氣管炎、嗜酸細胞支氣管炎、哮喘-慢性阻塞性肺氣腫重疊綜合征、肺囊性纖維化等呼吸道疾病診斷及治療的評估方面都具有重要的臨床意義。例如在兒童過敏性哮喘中，FeNO值明顯升高，予吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroid, ICS)治療后明顯降低；肺囊性纖維化患者的FeNO值明顯低于正常對照組[2-4]。因FeNO的檢測具有簡單、安全、無創(chuàng)、重復性好等優(yōu)勢，在兒童呼吸道疾病中的應用前景更為廣泛。

1 對象與方法

1.1對象 收集哮喘及哮喘性支氣管炎患兒176例，年齡5月～14歲。其中≥6歲105例，男性51例，女性54例，哮喘81例，哮喘性支氣管炎24例；<6歲71例，男性40例，女性31例，哮喘43例，哮喘性支氣管炎28例。診斷標準參照兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)[5]。排除支氣管異物、先天性氣道畸形等導致喘息的兒童。

1.2方法 檢查儀器為納庫侖呼氣分析儀(Sunvou-P100，無錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司)，主要檢測FeNO值。≥6歲的患兒因配合度高，采用在線潮氣測定法，<6歲的患兒則采用離線潮氣測定法。

2 結 果

2.1不同年齡段哮喘組和哮喘性支氣管炎組間FeNO值的分析 ≥6歲患兒中，哮喘組的FeNO值明顯高于哮喘性支氣管炎組，兩組差別有統(tǒng)計學意義(P=0.000 7)；<6歲患兒中，哮喘組的FeNO值也明顯高于哮喘性支氣管炎組，差別有顯著意義(P=0.002)；在哮喘組中，≥6歲組與<6歲組FeNO值的差別也有統(tǒng)計學意義(P=0.036，表1)。

表1 不同年齡段哮喘組和哮喘性支氣管炎組間FeNO值的比較

2.2不同年齡組FeNO的切點值 利用不同年齡組哮喘和哮喘性支氣管炎患兒的FeNO值，分別繪制≥6歲組和<6歲組的ROC曲線，從ROC曲線圖中選取某一點，使得在這一點時敏感度與特異度的總和最高，將其確定為切點值。≥6歲哮喘組的FeNO的切點值取23.5×10-9mol/L，其敏感度和特異度分別為75.3%及79.2%；<6歲哮喘組的FeNO的切點值取15.5×10-9mol/L，其敏感度和特異度分別為63.8%及67.9%(圖1)。

3 討 論

FeNO是一種內源性的NO，能夠激活靶細胞引起平滑肌細胞松弛等一系列病理生理作用，嗜酸細胞、炎癥因子都可以刺激上皮細胞產生NO，在許多呼吸道疾病中，可以通過檢測FeNO的水平協助診斷。研究證實，FeNO的濃度與氣道炎癥細胞的數目等高度相關，尤其在嗜酸性粒細胞性氣道炎癥中高度表達[6]，在兒童中大部分哮喘的表型為過敏性哮喘，過敏性哮喘是Th2細胞為主介導的氣道炎癥反應[7]，伴有嗜酸細胞浸潤，因此大部分兒童哮喘會表現出FeNO升高。兒童哮喘和哮喘性支氣管炎均表現為反復的喘息、咳嗽，臨床上難以鑒別。本研究旨在通過比較不同年齡組哮喘患兒及哮喘性支氣管炎患兒的FeNO值，并研究不同年齡組診斷哮喘的FeNO的最佳切點值，比較此切點值在不同年齡組診斷中的敏感度及特異度，從而確定一個安全、無創(chuàng)、便于檢測的指標用于兒童哮喘的診斷與鑒別診斷。

研究發(fā)現，不同年齡健康兒童的FeNO均值有一定的差別。我國一項多中心的研究顯示，6～14歲健康兒童FeNO的均值為12×10-9mol/L[8]；有學者采用離線潮氣測量法對51例1～5歲的健康兒童進行FeNO的測定，發(fā)現均值為7.1×10-9mol/L[9]；亦有研究表明，FeNO值與患者的年齡、身高存在明顯的相關性[10]。本研究中，≥6歲哮喘患兒的FeNO值高于<6歲，可能與年齡有一定的相關性，且采集氣體的方法不同對檢測的數值也可能造成影響。本研究顯示，≥6歲及<6歲哮喘兒童的FeNO值均明顯高于同年齡組的哮喘性支氣管炎兒童，且差別具有顯著意義。因此FeNO對于各年齡組兒童哮喘和哮喘性支氣管炎的鑒別診斷有重要的作用。研究表明，在哮喘發(fā)作期，FeNO值明顯升高，當哮喘炎癥控制，FeNO明顯下降，說明檢測FeNO對于哮喘治療效果的判定亦有重要的作用[11]。有關成人的研究提示，FeNO還可以用于判斷難治性哮喘的表型[12]。因此，FeNO對于反復喘息兒童中哮喘的診斷、治療后的療效判斷均具有重要的意義。

本研究中，≥6歲的患兒以23.5×10-9mol/L作為切點值，診斷兒童哮喘的靈敏度為75.3%、特異度為79.2%；<6歲的患者以15.5×10-9mol/L作為切點值，診斷哮喘的靈敏度為63.8%、特異度為67.9%。在ATS指南中[13]，FeNO的切點值在兒科為(20～35)×10-9mol/L，>20×10-9mol/L表示存在部分嗜酸細胞性炎癥，>35×10-9mol/L表示患兒為嗜酸細胞性哮喘。該指南對于不同年齡段患兒在切點值上并無區(qū)分。本研究將FeNO的切點值區(qū)分為≥6歲及<6歲兩個年齡段，對于哮喘的判斷更有幫助，但是兩個年齡段喘息患兒的FeNO值均存在較大的交叉，有一定的假陽性及假陰性率。研究表明，兒童FeNO值的影響因素繁多，尤其對于小齡兒童，其生理發(fā)育因素、家庭因素及測量技術等均會對FeNO值產生影響[14]。因此，如果單純將FeNO值作為兒童哮喘的判斷標準，易導致漏診或者誤診。臨床上，除了FeNO值等氣道炎癥的指標外，建議側重強調臨床病史特點的重要性，如運動后咳喘、大笑或者大哭后喘息、無病毒感染情況下亦有突發(fā)的喘息、過敏性體質、家族哮喘史等，以便作出較為準確的判斷，減少漏診及誤診。

本研究還存在一定的局限性，某些患兒確診為哮喘但FeNO值卻不高，原因可能是患兒的表型是非過敏性哮喘，或近期使用全身或者吸入性糖皮質激素，或飲食因素等的影響。因此，對于臨床癥狀典型、而FeNO值卻較低的情況，應考慮患兒可能為非過敏性哮喘，建議進一步檢查，如用肺泡灌洗液進行細胞分類，明確哮喘的表型。同時要注意的是嗜酸細胞性氣道炎癥對于激素治療非常敏感，使用ICS后FeNO值很快下降，因此要在ICS使用前檢測FeNO，以提高準確性，并注意檢測前禁食。另外，有研究表明，過敏性鼻炎及鼻竇炎的患者也會對FeNO值產生一定的影響[15-16]，因此在FeNO的結果判讀中要充分考慮到鼻炎的因素，但因兒童的鼻竇還未完全發(fā)育，較之成人，鼻竇炎造成的影響較小。

總而言之，FeNO的檢測簡單方便，無需患兒配合，能夠較好地反應過敏性哮喘的氣道炎癥，尤其是對于小齡兒童，目前沒有更為優(yōu)勢的檢測方法能夠協助診斷。隨著FeNO檢測病例的增多，相關數據進一步積累，檢測方法進一步優(yōu)化，FeNO在兒童哮喘診斷中將有更好的應用前景，但是，兒童哮喘FeNO值的影響因素眾多，建議密切結合癥狀特點進行綜合判斷。