替諾福韋酯與替比夫定用于乙型肝炎母嬰阻斷有效性及經濟性比較*

王 超，郭立杰，修 憲，張玉君，張海叢，馮彩霞△

（1. 河北省石家莊市第五醫院，河北 石家莊 050021； 2. 河北省石家莊市第二醫院，河北 石家莊 050051）

我國為乙型肝炎病毒（HBV）感染大國，1 ～59 歲一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%［1］，慢性HBV 感染者約9 300 萬人，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者約2 000 萬例，病情形勢嚴峻。HBV 主要經血液（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播，其中母嬰傳播是重要傳播途徑之一。如高病毒載量的孕婦妊娠期不采取抗病毒治療等預防措施，新生兒感染HBV 概率可達80%以上，即使產后對新生兒進行標準乙型肝炎免疫預防，仍會發生11%的母嬰傳播［2］。在90%圍生期和25% ～30%嬰幼兒期感染HBV 者將發展成慢性感染，5 歲以后感染者僅有5% ～10%發展為慢性感染［1］。新生兒標準乙型肝炎免疫預防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV 母嬰傳播的發生率。目前，可安全用于妊娠期的抗病毒藥物主要為替諾福韋酯和替比夫定［1，3-4］。石家莊市第五醫院每年收治肝炎患者13 000 余例，其中母嬰阻斷病例800 余例，數據來源的精確性和可靠性較高。本研究中比較了國產、進口替諾福韋酯及替比夫定阻斷乙肝母嬰傳播的有效性及經濟性，為臨床用藥提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡18 ～40 歲；符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會《慢性乙型肝炎防治指南（2015 更新版）》相關CHB 診斷標準［1］［HBsAg 和（或）HBV DNA 陽性史6 個月以上，現HBsAg 和（或）HBV DNA 仍為陽性］；HBV DNA≥2×106U/mL；既往未服用HBV 抗病毒藥物，24 ～28 孕周給予替諾福韋酯或替比夫定抗病毒治療；產后停用抗病毒藥物，未進行母乳喂養；定期檢查HBV DNA、肝功能等指標；新生兒按標準方法進行乙肝免疫，完成3 針乙型肝炎疫苗注射后1 個月檢測HBsAg 和抗-HBs，了解免疫應答和HBV 母嬰阻斷情況。

排除標準：合并艾滋病、丙型肝炎、梅毒等傳染病；HBV DNA ＜2×106U/mL；長期服用抗病毒藥物治療；對替諾福韋酯或替比夫定過敏；未按要求進行系統檢查或檢查結果缺失。

病例選擇與分組：選取2017年1 月至2018年12 月在石家莊市第五醫院治療、檢查及生產的CHB 妊娠患者206 例，根據使用藥物的生產廠家不同，分為替諾福韋酯（進口）組（A 組）、替諾福韋酯（國產）組（B 組）和替比夫定組（C 組）。其中A 組66 例，年齡19.4 ～38.2 歲；B 組62 例，年齡19.6 ～34.3 歲；C 組78 例，年齡22.3 ～35.9 歲。3 組患者的平均年齡、開始服藥時間、總服藥時間組間比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。詳見表1。

表1 3 組患者一般資料比較（±s）

表1 3 組患者一般資料比較（±s）

組別A 組（n=66）B 組（n=62）C 組（n=78）F 值P 值年齡（歲）28.42±3.77 27.95±3.32 28.69±3.14 1.54 0.21開始服藥時間（孕周）25.68±1.72 25.33±2.02 24.88±1.99 1.52 0.22總服藥時間（d）104.68±14.03 102.20±13.92 105.97±13.35 0.64 0.53

1.2 方法

A 組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（商品名韋瑞德，葛蘭素史克＜天津＞有限公司，國藥準字H20153090，規格為每片300 mg）300 mg，B 組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（商品名倍信，成都倍特藥業有限公司，國藥準字H20163436，規格為每片300 mg）300 mg，C 組給予替比夫定片（商品名素比伏，北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20070028，規格為每片600mg）600mg，均口服，每日1 次。抗病毒藥物的費用、定期檢查費用、住院費用等均由醫院財務科提供。

1.3 觀察指標

臨床指標：1）HBV DNA 指標及陰轉率，根據檢查結果，整理、統計患者開始口服抗病毒藥物時、生產時和停藥后的HBV DNA 定量檢測值及陰轉率（HBV DNA ＜500 U/mL 視為陰轉），HBV DNA 陰轉率（%）=（HBV DNA 陰轉例數/總例數）×100%；2）肝功能指標，收集并統計患者開始口服抗病毒藥物時和生產時的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）和天門冬氨酸氨基轉移酶（AST），比較變化情況；3）新生兒指標，整理新生兒剛出生及7 個月時的HBsAg，抗-HBs 和HBV DNA 陽性率，統計母嬰阻斷成功率；4）不良反應，統計患者服藥期間的藥品不良反應。

經濟學指標：1）用藥頻度（DDDs），DDDs =總用藥量/ 該藥的限定日劑量（DDD），DDDs 值越大，使用頻度越高，反之則越低；2）日均費用，日均費用=年消耗總金額/ DDDs，表示患者應用該藥品的平均日費用，用于衡量該藥在經濟上的被接受程度；3）成本-效果比（CEA）：以生產時HBV DNA 陰轉率及新生兒HBV 母嬰阻斷成功率為治療效果評價指標，對比3 組費用，通過CEA，主要根據增量成本-效果比（ICER）進行判斷，尋找成本和效果的最佳結合點。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，行方差分析；計數資料以百分率（% ）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 有效性

給藥后，3 組患者血清HBV DNA 載量及HBV DNA陰轉率比較見表2。3 組HBV DNA 未轉陰患者中，A 組和B 組HBV DNA 載量以103為主，C 組HBV DNA 載量以104為主，組間差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。服藥前、生產時，3 組患者的肝功能指標ALT 和AST 對比，差異均無統計學意義（P ＞0.05），詳見表4。3 組患者的新生兒出生第1 天和7 個月時檢查HBsAg陽性率、抗-HBs 陽性率和HBV DNA 陽性率組間對比，差異均無統計學意義（P ＞0.05），詳見表5。可見，3 組患者HBV 母嬰阻斷的成功率分別為100.00%，100.00%，98.72%，組間比較，差異無統計學意義（χ2=1.65，P=0.44）；除C 組1 例患者母嬰阻斷失敗外，其他均阻斷成功。

表2 3 組患者血清HBV DNA 載量及陰轉率比較

表3 3 組未陰轉患者不同HBV DNA 載量比較［例（%）］

表4 3 組患者ALT 及AST 比較（±s，U/L）

表4 3 組患者ALT 及AST 比較（±s，U/L）

組別A 組（n=66）B 組（n=62）C 組（n=78）F 值P 值ALT AST服藥前47.93±60.99 29.25±23.65 35.20±62.35 1.35 0.26生產時20.64±15.38 19.52±11.39 17.01±8.40 0.73 0.48服藥前28.58±20.85 25.25±10.18 27.88±25.12 0.35 0.71生產時24.11±8.74 23.91±6.42 26.01±9.65 0.65 0.52

表5 3 組新生兒阻斷有效性指標變化比較［例（%）］

2.2 安全性

患者孕期用藥期間，不良事件和藥品不良反應發生情況見表6。其中，不良事件均為孕期常見癥狀，判斷與服用藥物無關，也未見死胎及畸形發生，總體安全性較好；藥品不良反應共發生15 例，其中A 組3 例、B 組6 例、C 組6 例，未見嚴重不良反應。

表6 3 組患者不良事件及不良反應發生情況比較（例）

2.3 藥品及費用

2017年至2018年，3 組患者藥品總金額、DDDs 和日均費用比較見表7。檢查費用（包括孕婦及新生兒檢查）及住院費用組間比較見表8。3 組患者CEA 比較見表9。與C 組比較，A 組和B 組的ICER 分別為-127.86和-273.82。可見，A 組和B 組消耗的成本低且獲得的健康產出高，為優勢方案。以C 方案為原點，做ICER 的成本效果象限圖（詳見圖1）。可見，A 組和B 組均位于第一象限，為優勢方案，且B 組更具有經濟優勢。因為藥品價格變動對研究結果具有重要影響。故假設當藥品價格下調10%，20%，30%時，臨床療效不變，進行單因素敏感性分析，結果見表10。可見，替諾福韋酯CEA 仍低于替比夫定，ICER 隨價格的下調而變小。

表7 2017年至2018年3 組患者的藥品總金額、DDDs和日均費用比較

表8 3 組患者費用比較（±s，元）

表8 3 組患者費用比較（±s，元）

組別A 組（n=66）B 組（n=62）C 組（n=78）F 值P 值藥品費用1 766.82±223.77 1 575.24±191.03 1 929.39±279.59 16.55＜0.001檢查費用714.08±91.95 705.94±101.93 700.71±87.35 0.16 0.85住院費用10 036.76±4 770.07 9 768.30±4 310.59 9 944.58±4 342.62 0.02 0.98

表9 3 組患者CEA（母嬰阻斷成功率）比較

圖1 3 組患者增量成本-效果象限圖

表10 替諾福韋酯（進口/國產）與替比夫定敏感性分析結果

3 討論

母嬰傳播是HBV 的主要傳播途徑之一，也是導致后期進展為CHB 的主要原因。我國大多數慢性HBV 感染育齡期女性都處于免疫耐受期，即ALT 在正常值范圍，但HBeAg 陽性，且HBV DNA 載量高［4-5］。如有生育要求，而未進行母嬰阻斷，其子女感染HBV 和進展為CHB 的概率均較高。有研究表明，HBV 的母嬰傳播率與孕婦HBV DNA 載量水平的高低密切相關，當HBV DNA ＞108U/mL 時，傳播率為43% ；HBV DNA ＜106U/mL時，傳播率可降至30% ；如HBV DNA ＜104U / mL時，傳播率就會降至6% 以下［6-7］。因此，對高HBV DNA 載量的孕婦給予合適的抗病毒藥物降低載量是母嬰阻斷的關鍵。

2014年，替諾福韋酯被國家食品藥品監督管理總局批準用于CHB 患者抗病毒治療。本研究結果顯示，替諾福韋酯降低HBV DNA 載量的療效顯著，與文獻［2］的報道一致，且替諾福韋酯的HBV DNA 轉陰率比替比夫定顯著升高。替諾福韋酯組未轉陰患者HBV DNA 載量全部降至105U/mL 及以下，大部分為103U/mL；替比夫定組HBV DNA 載量以104U/mL 為主，甚至有3 例載量為106U/mL。分娩時血清HBVDNA 載量低于106U/mL時，應用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯合免疫，幾乎不發生HBV 母嬰傳播［8］。經治療后，HBV DNA 載量全部低于106U/mL 的A 組和B 組母嬰阻斷成功率為100.00%，而HBV DNA 載量有3 例為106U/mL 的C 組有1 例阻斷失敗，成功率為98.72%，與文獻［2，9］報道（阻斷率全部為100.00%）有區別。本研究中，母嬰阻斷率組間對比，差異雖無統計學意義，但找出阻斷失敗的原因能為后期的臨床治療提供有力的參考，更具有臨床參考意義。

替比夫定、拉米夫定和替諾福韋酯HBV 母嬰阻斷藥物的臨床有效性均較好［9-14］。根據最新指南要求及對妊娠期婦女的安全性，替諾福韋酯和替比夫定為臨床使用最多的藥物，但這2 種藥物用于HBV 母嬰阻斷的經濟性研究尚未見報道。本研究結果顯示，替諾福韋酯比替比夫定表現出更好的有效性和經濟性，尤其是國產組在統計數據時間段內，即體現出較好的有效性（阻斷成功率為100.00%），表現出優異的經濟性（藥品費用最低、CEA 最低）。特別是在2019年7 月1 日，河北省跟進落實國家組織藥品集中采購和使用試點工作后，國產替諾福韋酯的價格大幅下降（96.04% ），更適合推薦臨床使用。

本研究為回顧性分析，病例數較少，且為特定時間用藥，結果也只體現為本用藥時間段的短期結果，未對患者及新生兒進行長期追蹤隨訪，具有一定的局限性，但對HBV 感染的妊娠期患者進行母嬰阻斷的藥物選擇仍有較高的臨床參考價值。

綜上所述，HBV 感染的妊娠期患者進行母嬰阻斷，給予進口或國產替諾福韋酯均能取得滿意的療效，阻斷成功率達100.00%，優于替比夫定，且國產替諾福韋酯具有較大經濟性優勢。因此，建議給予無特別要求的患者國產替諾福韋酯治療，既能保證有效性，又能減輕患者的經濟負擔。