吲哚布芬治療不穩定型心絞痛的有效性和安全性的Meta分析

潘小玉　張再偉　李虎

摘要：目的? 評價吲哚布芬對比阿司匹林治療不穩定型心絞痛的有效性和安全性，為臨床提供循證依據。方法? 計算機檢索萬方、知網、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline數據庫，檢索吲哚布芬治療不穩定型心絞痛的有效性和安全性且對照組為阿司匹林的研究，檢索時間從建庫至2019年11月20日。應用Rev Man5.3軟件對納入的研究進行分析。結果? 總共納入8項研究，合計992例患者，隨訪時間為4～6周。Meta分析結果顯示：吲哚布芬組相比于阿司匹林組心絞痛發作次數減少[MD=-0.16，95%CI（-0.27，-0.05），P=0.006]，發作持續時間降低[MD=-2.36，95%CI（-2.92，-1.80），P<0.00001];兩組總不良反應發生率[OR=0.11，95%CI（0.06，0.20），P<0.00001]、胃腸道反應[OR=0.18，95%CI（0.08，0.42），P<0.0001]、消化道出血[OR=0.14，95%CI（0.02，0.81），P=0.03]比較，差異有統計學意義，兩組心絞痛每次發作持續時間及皮疹發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 吲哚布芬治療不穩定型心絞痛療效優于阿司匹林，且安全性更高。

關鍵詞：吲哚布芬;阿司匹林;不穩定型心絞痛;Meta分析

中圖分類號：R54;R743? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.14.023

文章編號：1006-1959（2020）14-0080-05

Meta Analysis of the Efficacy and Safety of Indobufen in the Treatment of Unstable Angina

PAN Xiao-yu1，2，ZHANG Zai-wei2，3，LI Hu2

（1.Clinical Medical College，Jining Medical College，Jining 272067，Shandong，China;

2.Department of Cardiology，Jining No.1 Peoples Hospital，Jining 272011，Shandong，China;

3.Cardiovascular Research Institute，Jining No.1 Peoples Hospital，Jining 272011， Shandong， China）

Abstract：Objective? To evaluate the efficacy and safety of indobufen versus aspirin in the treatment of unstable angina pectoris， and to provide evidence-based evidence for clinical practice.Methods? Computer search Wanfang， HowNet， China Biomedical Literature Database， PubMed， Embase， Cochrane Library， Medline database to search the efficacy and safety of indobufen for unstable angina pectoris and the control group was aspirin. The time interval is from the construction of the library to November 20， 2019. The Rev Man5.3 software was used to analyze the included studies.Results? A total of 8 studies were included and a total of 992 patients were followed up for 4-6 weeks. Meta analysis results showed that the number of angina attacks decreased in the indobufen group compared to the aspirin group [MD=-0.16， 95%CI（-0.27， -0.05），P=0.006]， and the duration of attacks decreased [MD=-2.36 ， 95%CI （-2.92，-1.80）， P<0.00001]; the total incidence of adverse reactions in both groups [OR=0.11， 95%CI （0.06，0.20）， P<0.00001]， gastrointestinal reactions [OR=0.18， 95%CI （0.08，0.42），P<0.0001]， gastrointestinal bleeding [OR=0.14， 95%CI （0.02，0.81），P=0.03]， the duration of each episode of angina and the incidence of rash in comparison， the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion? Indobufen is better than aspirin in the treatment of unstable angina pectoris， and it is more safe.

Key words：Indobufen;Aspirin;Unstable angina;Meta analysis

不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）是急性冠狀動脈綜合癥（ACS）的一種類型，主要是繼發于動脈粥樣硬化表面纖維斑破裂，及此后的血小板粘附、血栓形成[1]。在臨床表現上與穩定型心絞痛相比，UA癥狀通常出現在靜息狀態，且心絞痛發作較前頻繁或每次發作持續時間較前延長，并且不會隨休息或硝化甘油而變化，嚴重威脅患者生命，影響生活質量。目前治療主要是抗血小板、調脂、穩定斑塊、擴張血管、降低心肌氧耗等綜合治療。其中抗血小板聚集在UA治療中不可或缺。阿司匹林為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病治療的基石，但其使用受到胃潰瘍和胃糜爛等消化道不良反應的限制，這可能與阿司匹林抑制胃粘膜合成細胞保護性前列腺素。新型非甾體抗炎藥較阿司匹林有更強的抗血小板作用，胃腸道不良反應較小[2]，其中吲哚布芬（indobufen）是一種口服活性抗血小板藥物，可抑制血小板的活化、粘附和聚集，其抗血小板作用是通過可逆抑制Cox-1，抑制血栓素產生和環氧化酶依賴的血小板聚集，而不影響前列環素的產生。與阿司匹林持續7 d左右的不可逆作用相比，吲哚布芬的抗血小板作用是短暫的，停藥后24 h內血小板功能恢復正常[3]。目前已有大量研究表明吲哚布芬對于冠心病的治療與阿司匹林相當，而且其胃腸道不良反應顯著減低，但尚未達成統一的意見。因此，本研究對吲哚布芬與阿司匹林在不穩定型心絞痛中療效及安全性進行Meta分析，為吲哚布芬的臨床使用提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略? 計算機檢索萬方、知網、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Medline等數據庫，采用自由詞的檢索策略，包括吲哚布芬、辛貝、Indobufen、Xinbei、Ibustrin，并手工納入參考文獻有關的研究。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準? ①研究類型：隨機對照實驗（RCT）、隊列研究及病例對照研究;②研究對象：患有不穩定型心絞痛的患者，其年齡、種族、其他合并癥不限;③干預措施：實驗組采用吲哚布芬聯合或不聯合氯吡格雷，對照組采用阿司匹林聯合或不聯合氯吡格雷，其他藥物不做具體要求;④結局指標：心絞痛發作頻率、持續時間;胃腸道反應、消化道出血、皮疹。

1.2.2排除標準? ①非隨機對照實驗（RCT）、非隊列研究或非病例對照研究;②重復文獻、未獲得全文、綜述、無主要結局指標的文獻。

1.3資料提取和質量評價? 對檢索到的文獻有兩名研究者按照納入及排除標準獨立篩選文獻。篩選首先閱讀標題和摘要進行初篩;其次閱讀全文確定最后納入文獻并進行數據提取;最后研究者之間進行交叉核對，若出現分歧與第3名研究者進行討論，并由第3名研究者裁決。質量評價：對于RCT采用Cochrane系統評價手冊評判，主要有：①隨機序列的產生;②分配隱藏;③對研究者和實施者施盲;④研究結局的盲法評價;⑤結局數據的完整性;⑥選擇性報告研究結果;⑦其他偏倚。對于隊列研究和病例對照研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價。

1.4統計學分析? 使用Excel對數據進行初步整理，后使用Review Manager 5.3軟件進行分析。二分類變量用OR值表示，連續性變量用MD表示，區間估計均采用95%CI。研究間的異質性用I2值表示， I2：0～25%提示各研究間無異質性;I2：25%～50%提示低異質性;I2：50%～75%提示中等異質性;I2>75%提示高度異質性。當I2≤50%時采用固定效應模型，當I2>50%首先分析異質性原因，若無臨床異質性采用隨機效應模型。根據Cochrane手冊[4]納入研究<10篇的不易行發表偏倚的檢測，故本研究未進行發表偏倚檢測。

2結果

2.1文獻檢索結果? 根據檢索策略初步檢索文獻為1894篇，在去除重復文獻、閱讀標題和摘要集閱讀全文后排除不符合標準的文獻后，最終納入文獻8篇，見圖1。總共992例患者，其中實驗組498例，對照組494例。納入研究的基本特征見表1。

2.2質量評價? 納入8篇研究的偏倚分析評價結果見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1兩組心絞痛發作次數及持續時間比較? 8項研究均報道了吲哚布芬組與阿司匹林組的心絞痛發作次數，5項研究報道了心絞痛持續時間，而有3項研究報道了每次心絞痛發作的持續時間。Meta分析結果示：試驗組（吲哚布芬）相比于對照組（阿司匹林）心絞痛發作次數減少，差異有統計學意義[MD=-0.16，95%CI（-0.27，-0.05），P=0.006]。試驗組比對照組心絞痛每天發作的總時間縮短，差異有統計學意義[MD=-2.36，95%CI（-2.92，-1.80），P<0.00001]。而3項研究分析了心絞痛每次的持續時間發現兩組比較，差異無統計學意義[MD=-0.38，95%CI（-0.91，0.16），P=0.17]，見圖3～圖5。

2.3.2兩組安全性比較? 安全性5項研究報導了兩組的不良反應發生率，結果表明試驗組總的不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.11，95%CI（0.06，0.20），P<0.00001]。有3項研究分析了具體的不良事件，分別為胃腸道反應[OR=0.18，95%CI（0.08，0.42），P<0.0001]、試驗組消化道出血發生率低于對照組[OR=0.14，95%CI（0.02，0.82），P=0.03]，兩組皮疹發生率均較低，差異無統計學意義[OR=0.26，95%CI（0.04，1.59），P=0.14]，見圖6、圖7。

[9]徐榮彬，楊俊，韓晟等.吲哚布芬預防心腦血管事件效果和安全性的Meta分析[J].中國循證心血管醫學雜志，2017，9（5）：532-538.

[10]Liu J，Xu D，Xia N，et al.Anticoagulant Activities of Indobufen，an Antiplatelet Drug[J].Molecules，2018，23（6）：1452.

[11]Lou X，Jin J，Gong J，et al.Comparison of the Effects of Indobufen and Warfarin in a Rat Model of Adenine-Induced Chronic Kidney Disease[J].Med Sci Monit，2019（25）：3566-3572.

[12]付仁清.吲哚布芬聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛的臨床療效分析[J].中外醫療，2012，31（31）：101，103.

[13]姚瑤.吲哚布芬聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛的臨床觀察[J].中國醫藥指南，2019，17（27）：192-193.

[14]安素紅.吲哚布芬治療不穩定型心絞痛的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2015，（26）：37-38.

[15]宋巧.吲哚布芬在不穩定型心絞痛治療中的療效分析[J].藥物與人，2014，27（9）：347.

[16]徐維佳，陳敏鋒，何小莉，等.吲哚布芬聯合氯吡格雷治療不穩定型心絞痛療效觀察[J].湖南中醫藥大學學報，2012，32（2）：19-20.

[17]王福生.吲哚布芬在不穩定型心絞痛治療中的應用[D].山西醫科大學，2012.

[18]陳磊.吲哚布芬聯合氯吡格雷治療不穩定性心絞痛的臨床觀察[J].中國衛生產業，2014，（18）：16-17，20.

[19]黃秋永，鄭建清.吲哚布芬對比阿司匹林治療不穩定型心絞痛的療效觀察[J].吉林醫學，2019，40（3）：546-548.

收稿日期：2019-12-12;修回日期：2020-01-15

編輯/肖婷婷

作者簡介：潘小玉（1995.11-），男，安徽馬鞍山人，碩士研究生，主要從事冠心病基礎研究

通訊作者：張再偉（1970.3-），男，山東濟寧人，博士，主任醫師，主要從事心血管內科疾病研究