中至重型顱腦創傷患者多次輸血影響因素分析

魯華山 趙德昌 任彬 趙順忠 朱宗遠 張大偉 房連申 李立宏

顱腦創傷（TBI）是造成青壯年死亡和殘疾的重要原因［1-3］，部分中至重型顱腦創傷患者可伴有凝血功能障礙或貧血表現，需經反復多次輸血加以糾正。由于輸血過程中存在大量副作用和并發癥，可能引起發熱、過敏、溶血等癥狀；也可能導致病情加重或惡化，影響原發疾病的療效和預后；甚至有些患者會因輸血傳播或產生新的疾病［4］，因此反復多次輸血可能給患者帶來諸多不利影響。但顱腦創傷不同于多系統損傷，通常不會造成大量失血，反復多次輸血的原因并非失血過多，而可能與創傷后凝血功能障礙有關，由于缺乏統一診斷標準，文獻報道的創傷后凝血功能障礙發生率差異較大，約10%～90%［5-8］。本研究擬對空軍軍醫大學唐都醫院近年收治的53 例中至重型顱腦創傷患者凝血功能與多次輸血間的關系進行回顧分析，以探討反復多次輸血的相關影響因素。

對象與方法

一、觀察對象

1.納入標準 （1）各種原因導致的急性顱腦創傷，存在腦實質損傷且需行單側或雙側去骨瓣減壓術。（2）入院至手術時間 ＜ 48 h。（3）入院時Glasgow昏迷量表（GCS）評分3 ～12分。

2.排除標準 （1）年齡＜12 歲。（2）伴有危及生命的其他組織器官嚴重創傷或大量失血。（3）既往曾有抗凝藥或抗血小板藥治療史。（4）既往有血液系統疾病，或合并有嚴重心臟、肺、肝臟、腎臟等疾病，以及嚴重感染性或代謝性疾病、惡性腫瘤、顱內占位性病變、出血性疾病等。（5）既往有顱腦外科手術史。

3.一般資料 選擇2018年1月至2019年6月在我院神經外科行開顱去骨瓣減壓術的顱腦創傷患者共 53 例，男性 40 例，女性 13 例；年齡 16 ～ 75 歲，平均（51.72 ± 12.65）歲；創傷至手術時間 2.50 ～115.00 h，中位時間13.50（8.75，25.25）h。致傷原因分別為車禍傷（27 例占50.94%）、墜落傷（20 例占37.74%）、其他（6 例占11.32%）；開放性創傷16 例（30.19%），閉合性創傷37 例（69.81%）；入院時GCS評分3 ～12分，中位評分7.00（5.00，8.50）分。

二、治療方法

1.凝血功能測定 所有患者均于術前檢測凝血功能，包括凝血酶原時間（PT，9.80 ～ 12.10 s）、活化部分凝血活酶時間（APTT，21.10 ～36.50 s）、凝血酶時間（TT，14 ～ 21 s）、國際標準化比值（INR，0.80 ～1.20）、纖維蛋白原（FIB，1.80 ～3.50 g/L）、纖維蛋白降解產物（FDP，0 ～5 mg/L）、D-二聚體（0 ～1 mg/L）、凝血酶原活動度（PTA，80%～120%），以及血小板計數［PLT，（100 ～ 300）× 109/L］。

2.去骨瓣減壓術 （1）手術方法：參照美國腦外傷基金會（BTF）制定的第四版《重型顱腦創傷救治指南》［9］，骨瓣切除大小約為12 cm×15 cm?；颊哐雠P位，氣管插管全身麻醉，頭偏向健側。自患側耳屏前1 cm 處顴弓根水平，向上、向后繞過頂結節，再向前做反“？”形切口；電刀剝離頭皮和肌肉組織并掀開，顯露顱骨。于骨面鉆若干個孔，銑刀切除顱骨；懸吊硬腦膜，清除血腫和失活腦組織；徹底止血、置入顱內壓監測探頭，同時留置腦室、血腫腔和硬膜外引流管；不還納骨瓣，逐層縫合頭皮。（2）術后管理：記錄手術時間和術中凈失血量（出血量-輸血量，可能為負值，表示出血量少于輸血量）。術后床頭抬高約30°，保持頭部引流管通暢，監測顱內壓；術后24 h復查頭部CT，觀察顱內血腫清除情況、腦水腫以及是否發生再出血；根據顱內壓變化和CT結果行腰椎穿刺術，廓清腦脊液內積血并促進腦脊液循環的恢復。術后常規持續微量靜脈泵入丙泊酚、右美托咪定或咪達唑侖，鎮靜鎮痛治療≤3 d，藥物劑量為控制癥狀的最小劑量；同時靜脈滴注抗生素預防顱內感染并控制肺感染，需結合藥敏試驗和治療效果，邊治療邊調整抗生素劑量和種類。

3.輸血治療 本組患者首次輸血均為術中輸血，成分為紅細胞和血漿；術后復查血常規和凝血功能，存在貧血（血紅蛋白＜70 g/L、紅細胞壓積＜30%）、血小板計數減少（＜50×109/L）、凝血功能異常（PT 或APTT ＞正常參考值1.50 倍）或相關臨床表現（如創面彌漫性滲血）者，需再次輸血。每次輸血后均需復查血常規和凝血功能，若貧血或凝血功能障礙無改善則需再次輸血。多次輸血系指除術中輸血外，術后至少輸血1次者。

三、統計分析方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。Shapiro-Wilk 法行正態性檢驗，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，方差齊者行兩獨立樣本的t檢驗，方差不齊者行t’檢驗；呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。顱腦創傷患者多次輸血相關危險因素的篩查采用單因素和多因素逐步法Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。以P≤0.05為差異有統計學意義。

表1 多次輸血組與對照組患者一般資料的比較Table 1. Comparison of baseline data between multiple transfusion group and control group

結 果

本組53例患者入院凝血功能測定顯示，血漿凝血酶原時間 9.40 ～ 21.00 s，中位值 12.10（11.35，13.25）s；活化部分凝血活酶時間14.20 ～ 84.60 s，中位 值 23.40（20.10，26.35）s；凝 血 酶時間 12.70 ～46.80 s，中位值16.60（15.60，18.70）s；國際標準化比值0.87 ～ 1.99，中位值1.06（0.99，1.17）；纖維蛋白原0.70 ～ 6.15 g/L，中位值2.02（1.65，2.93）g/L；纖維蛋白降解產物2.20 ～500.60 mg/L，中位值91.50（45.65，170.25）mg/L；D-二聚體1.04 ～ 145.76 mg/L，中位值為 40.63（18.13，64.46）mg/L；凝 血 酶 原 活 動 度36.30%～137.70%，平均（85.27±19.50）%；血小板計數（48 ～294）×109/L，平均（177.45±61.22）×109/L。其中，44 例（83.02%）行單側去骨瓣減壓術，9 例（16.98%）行雙側去骨瓣減壓術；手術時間2.00 ～9.50 h，平均（4.74± 1.37）h；術中凈失血量-1400 ～3000 ml，中位值 200（-100，400）ml。根據輸血次數，分為多次輸血組（11 例）和對照組（未輸血或僅術中單次輸血，42例）。多次輸血組第2次輸血時間為術后1 ～22 d，中位時間4（3，8）d；對照組有7例未輸血和35 例術中單次輸血患者。兩組患者一般資料比較，多次輸血組患者凝血酶時間（P=0.041）、國際標準化比值（P=0.048）、纖維蛋白降解產物（P=0.000）和D-二聚體（P=0.001）水平均高于對照組，纖維蛋白原低于對照組（P=0.006），其余各項指標組間差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

單因素Logistic 回歸分析顯示，凝血酶原時間（P=0.057）、凝血酶原時間（P=0.041）、國際標準化比值（P=0.054）、纖維蛋白原（P=0.026）、纖維蛋白降解產物（P=0.001）和D-二聚體（P=0.001）是顱腦創傷患者多次輸血的危險因素（表2，3）。將上述因素代入多因素Logistic 回歸方程，經逐步法回歸分析，僅纖維蛋白降解產物（OR=1.013，95%CI：1.005 ～ 1.021；P=0.002）為顱腦創傷患者多次輸血的危險因素（表4）。

表2 顱腦創傷患者多次輸血相關危險因素的變量賦值表Table 2. Variable assignment of risk factors related to multiple transfusions in patients with TBI

表3 顱腦創傷患者多次輸血相關危險因素的單因素Logistic回歸分析Table 3. Univariate Logistic regression analysis of multiple transfusions in patients with TBI

表4 顱腦創傷患者多次輸血相關危險因素的多因素逐步法Logistic回歸分析Table 4. Multivariate stepwise Logistic regression analysis of multiple transfusions in patients with TBI

討 論

輸血是糾正顱腦創傷患者凝血功能障礙和血液成分不足的重要手段。部分患者經術中單次輸血難以糾正凝血功能障礙或貧血狀態，即或得以短暫性糾正，但隨著病情的進展可能再次出現凝血功能障礙或貧血。既往研究顯示，約有25%的重癥單純顱腦創傷患者到達急診室時即已出現凝血功能障礙，24 小時后凝血功能障礙發生率成倍增加［10-11］，此與預后不良密切相關［12］。創傷后腦組織釋放組織因子，激活凝血系統，消耗大量的凝血因子和血小板，從而導致消耗性凝血功能障礙［13-14］；傷后腦低灌注、血液稀釋、酸中毒或低體溫等情況亦可使凝血功能障礙進一步加重［5，15］。有研究顯示，患者入院時血清纖維蛋白原水平下降與后續治療過程中需大量輸血有關［16-17］，但導致反復多次輸血的影響因素，較少見諸文獻報道。在本研究中，多次輸血組患者術前血清纖維蛋白原水平低于對照組，經單因素Logistic回歸分析，提示纖維蛋白原水平下降是造成顱腦創傷患者反復多次輸血的主要危險因素，由此推測，入院時血清纖維蛋白原水平降低的患者需多次輸血的可能性較大。但多因素Logistic 回歸分析則并未得出這一結論。隨著病情的進展，腦組織中纖溶酶原激活物釋放，纖維蛋白溶解系統啟動，大量纖維蛋白水解，血清纖維蛋白降解產物和D-二聚體水平明顯升高［18-19］；同時低灌注和酸中毒也會加重纖維蛋白過度溶解［20-21］，使血中纖維蛋白降解產物和D-二聚體水平進一步升高，此與本研究觀察到的結果基本一致。本研究僅對照組有2例患者血清纖維蛋白降解產物處于正常參考值范圍，其余患者血清纖維蛋白降解產物，以及所有患者血清D-二聚體水平均高于正常參考值上限。Hayakawa等［22］的臨床研究顯示，患者入院時血清D-二聚體水平升高也與大量輸血密切相關，但是否與反復多次輸血有關，既往研究并未闡明。本研究單因素Logistic回歸分析顯示，血中纖維蛋白降解產物和D-二聚體水平升高是顱腦創傷患者反復多次輸血的重要危險因素，經多因素Logistic回歸分析提示，纖維蛋白降解產物為其危險因素。既往研究顯示，D-二聚體于創傷后4小時開始升高，至傷后3 天達峰值水平并可持續約1 周［23］。因此推測，持續性纖維蛋白溶解亢進可導致纖維蛋白原以及其他血液成分持續消耗，故患者術中單次輸血后，盡管血液成分可迅速恢復，但高消耗的特點仍然存在，血液成分消耗后依然需繼續輸血補充，這可能即是纖維蛋白降解產物水平升高的顱腦創傷患者需多次反復輸血的原因，但這一推測尚待進一步研究加以證實。

對本組病例的回顧分析初步提示，凝血功能異常可能為反復多次輸血的危險因素，尤其是血纖維蛋白降解產物可能是其危險因素。本研究的局限性在于：樣本量較??；未對多次輸血的血液成分作進一步分析；未對第2 次及以后的各次輸血時間進行研究。上述缺陷有待在今后的大樣本臨床試驗中加以補充完善。

綜上所述，中至重型顱腦創傷患者失血量較少，失血本身并非手術前后反復多次輸血的主要原因；而組織因子釋放所導致的凝血因子大量消耗、纖維蛋白溶解亢進且在術后維持較長一段時間，方是顱腦創傷患者多次輸血的主要原因。

利益沖突無