基于卷積神經網絡的自發性腦出血血腫分割方法的一致性評價

常健博 姜燊種 陳顯金 駱嘉希 李沃霖 張慶華 魏俊吉 石林 馮銘 王任直

自發性腦出血（sICH）是多種病因導致的原發性腦實質出血，我國發病率約為69.6/10 萬人年［1］，發病30 天內病死率高達40%（13.1%～61.0%），僅有12%～39%的患者可以實現遠期生活自理［2］，給社會和家庭帶來了極大的疾病負擔。腦出血的診斷與治療具有一定的復雜性，涉及神經外科、神經內科等多個學科，中國不同地區患者的預后差異較大［3］，導致這種差異的原因復雜多樣，但缺少對腦出血精準診斷的便捷技術是其中的重要原因之一。頭部CT 檢查可以很好地顯示出血灶，而準確估算CT 圖像中血腫量，是各項研究亟需解決的問題，目前以醫師手動分割的血腫結果作為計算血腫量的“金標準”，但這種方法耗時費力；臨床上常以多田公式（即長×寬×高/2）作為血腫量的估算方法，但其結果難言精準［4］。隨著人工智能（AI）技術的進步，不斷有學者嘗試自動分割CT 圖像中的血腫量，常用方法主要有兩類，一類是模糊C-均值（FCM）聚類算法，另一類則是神經網絡。其中FCM 法基于CT 圖像的灰度值，姜春雨等［5］在既往研究的基礎上，對FCM 法分割的精準度進行改進，但迄今尚無大樣本研究對其效能進行過驗證。基于神經網絡的模型也可見諸報道，Cho 等［6］通過深度學習框架，基于3 萬幀腦出血的頭部CT 平掃圖像，構建的算法準確度達80%、回歸度為82%。上述研究大多是從人工智能技術的角度進行研究，2016 年Stroke發表了Scherer 等［7］的一種計算方法，即借助體素隨機森林法對血腫進行分割，最終在驗證集中（30 例）該算法與手動分割的一致性相關系數（CCC）為0.99，雖然優于多田公式的0.82，但手動勾畫、多田公式和自動分割三者之間的差異未達到統計學意義。本研究根據腦血腫的CT圖像特征，擬提出一種基于深度學習技術的分割方法——卷積神經網絡的算法分割（算法分割），并與多田公式、手動分割進行對比，初步探索精準、便捷的腦血腫分割方法的可行性。

資料與方法

一、研究資料

1.資料來源 本研究采用的影像學資料均來自中國顱內出血影像數據庫（CICHID），該數據庫建于2019 年初，由中國醫學科學院北京協和醫院牽頭，依托于中國醫師協會智慧醫療分會醫療大數據學組［8］。截至 2019 年 10 月共收入 22 個醫療中心（包括三甲醫院19所）近5000例次頭部CT掃描資料，包括腦實質出血、腦室出血、硬膜下出血、硬膜外出血、蛛網膜下腔出血，以及顱腦創傷等各種類型的顱內出血，其中以自發性腦實質出血為主；本研究選擇自發性腦實質出血的部分數據進行分析。

2.納入與排除標準 （1）納入自發性腦出血患者（年齡＞18 歲）的頭部CT 影像，影像資料均于手術前或未行手術治療時獲得，患者性別、既往史情況等不限。（2）頭部CT 影像均為標準的DICOM 格式，不限制掃描時所用的參數及機器品牌。（3）排除蛛網膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血的患者。（4）本研究經中國醫學科學院北京協和醫院倫理審查委員會審核并批準（批準文號：S-K1175）。

3.一般資料 根據納入與排除標準，共選取146 例術前或未行手術治療的自發性腦出血患者的頭部CT 資料，覆蓋5 個醫療中心的多種CT 掃描儀和掃描參數，層厚3 ～7 mm。所納入的病例資料均由計算機自動生成隨機數字表，隨機分為訓練集（90例）、測試集（26例）和驗證集（30例）。

二、研究方法

本研究納入的影像學資料均進行人工手動分割腦血腫邊界。訓練集和測試集用于訓練算法分割，驗證集采用手動分割、算法分割、精確多田公式和傳統多田公式共4種方法對血腫體積進行測量。

1.血腫體積測量 （1）人工手動分割：采用開源軟件 Insight Toolkit SNAP（ITK-SNAP，https：//itk.org/）［9］進行分割，于 CT 平掃橫斷面圖像，沿腦血腫邊界進行勾畫，標注后的血腫由ITK-SNAP 軟件生成1 個分割文件，并輸出血腫體積。（2）精確多田公式：精確多田公式（精確A×精確B×精確C/2）是在ITK-SNAP軟件輔助下，精確測量最大血腫面積層面血腫的最長徑（A），以及該層面與最長徑垂直的最長徑（B），同時以實際層厚乘以出現出血的層面數（C），上述單位均為ml，所得數據小數點后保留2 位小數，以精確 A、B、C 相乘除以 2 得出血腫體積［9］。由兩位研究者分別獨立完成精確A、B、C 的測量，取測量結果的平均值納入最終統計。（3）傳統多田公式：傳統多田公式（粗略A×粗略B×粗略C/2）是將上述精確多田公式所測結果取平均值后，進行換算。將精確A、B 單位換算為cm 并保留1位小數，將層面數按照5 mm 層厚取整后獲得C，以換算的粗略A、B、C 相乘除以2 獲得血腫體積，以ml 為單位并保留1 位小數。（4）基于卷積神經網絡的算法分割：在血腫手動分割后，作為卷積神經網絡的輸入數據，采用TensorFlow 平臺（https：//tensorflow.google.cn）和cuDNN（https：//developer.nvidia.com/cudnn）搭建 3D卷 積 網 絡［9］，可 通 過 AccuBrainTX（http：//www.accubraintx.com/）訪問算法分割模型。最終，以手動分割為基準，計算其他方法的百分誤差，即（其他方法-手動分割）/手動分割×100%。同時按血腫形態標注為規則和不規則；按人工手動分割的體積，以6 ml為界值，標注血腫體積為≥6 ml與＜6 ml。

2.統計分析方法 采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據處理與分析，使用PRISM GraphPad 8.0繪圖。數據的正態性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗，不同方法之間的一致性檢驗采用Bland-Altman 分析（均數-差值）、組內相關系數（ICC）表示，呈正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，呈非正態分布的計量資料以中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，采用Mann-WhitneyU檢驗，以P≤0.05為差異具有統計學意義。

結 果

經Kolmogorov-Smirnov 檢驗，通過不同計算方法獲得的血腫體積以及各種方法與手動分割的體積百分誤差均為非正態分布資料（均P＜0.05），不同方法計算所得血腫體積和各種方法與手動分割的體積百分誤差如表1 所示，算法分割的百分誤差最小，而精確多田公式的百分誤差低于傳統多田公式，提示在4 種算法中以算法分割所得血腫體積更接近手動分割結果。

表1 不同測量方法的血腫體積和百分誤差［M（P25，P75）］Table 1. ICH volumes and percentage error by different measurement methods [M (P25, P75)]

不同方法的一致性檢驗結果如表2，圖1 所示，在各種方法與手動分割血腫體積的差值中，以算法分割的差值范圍最窄，為17.90 ml；精確多田公式和傳統多田公式的差值范圍更寬，分別為32.45 和34.52 ml；3 種方法與手動分割的組內相關系數均較高（＞0.75），但是算法分割對手動的組內相關系數為0.983，均高于兩種多田公式對手動的方法（0.923和0.917）。

綜合上述一致性檢驗結果，可以認為算法分割、精確多田公式和傳統多田公式3 種方法與手動分割均具有較好的一致性，其中算法分割較兩種多田公式的波動范圍更小，而精確多田公式略小于傳統多田公式。

為了進一步分析不同方法一致性檢驗存在差異的原因，本研究還對不同方法的百分誤差在不同血腫形態（規則、不規則）、不同體積（≥6 ml、＜6 ml）中是否存在差異進行探索。驗證集中30 例自發性腦出血患者頭部CT 影像呈規則血腫者18 例、不規則 12 例，血腫體積 ≥ 6 ml 者 19 例、＜ 6 ml 者 11 例。如表3所示，Mann-WhitneyU檢驗顯示，血腫規則與血腫不規則組之間精確多田公式的百分誤差差異具有統計學意義（P=0.038），提示該公式百分誤差在不同血腫形態中有所不同；而其他方法的百分誤差，在不同血腫形態（規則與不規則）或血腫體積（≥6 ml 與＜6 ml）的比較，組間差異均無統計學意義（P＞ 0.05）。

討 論

本研究基于卷積神經網絡的腦血腫自動分割算法可自動識別、分割頭部CT平掃所顯示的自發性腦血腫形態，并計算血腫體積，以手動分割為“金標準”，分別對算法分割、精確多田公式和傳統多田公式進行一致性檢驗，結果顯示：與多田公式相比，算法分割的百分誤差最小，為15.54（8.41，23.18）%、組內相關系數最高，為0.983，Bland-Altman 一致性檢驗顯示，93.33%（28/30）的數據在95%一致性界限（LoA），并且其95%LoA最窄，為-6.46 ～5.97 ml，表明該方法測量結果穩定，與“金標準”的一致性良好。同時對不同血腫體積和形態，算法分割百分誤差差異均無統計學意義。

表2 不同測量方法的一致性檢驗（n=30，ml）Table 2. Agreement statistics of different measurement methods (n=30, ml)

圖 1 Bland-Altman 一致性檢測 1a 算法分割的 95%LoA 最窄，為-6.46 ～ 5.97 ml，6.67%（2/30）的點在95%LoA 以外。在95%LoA 以內，算法分割與手動分割血腫差值的最大值為4.50 ml 1b，1c 精確多田公式和傳統多田公式的95%LoA范圍分別為-12.55 ～16.51 ml 和-13.34 ～18.07 ml，均有10%的點在95%LoA 以外。在95%LoA 以內的差值最大值分別為8.39和5.91 mlFigure 1 Bland-Altman analysis findings The 95%LoA of algorithm segmentation was - 6.46-5.97 ml and the points outside 95%LoA was 6.67% (2/30). Within 95%LoA, the maximum value of hematoma difference was 4.50 ml between algorithm segmentation and manual segmentation (Panel 1a). The 95%LoA of accurate Tada formula and traditional Tada formula were - 12.55-16.51 ml and - 13.34-18.07 ml, respectively. Within 95%LoA, the maximum value of hematoma difference was 8.39 and 5.91 ml, respectively (Panel 1b, 1c).

多田公式計算方法是由橢球體體積公式（4/3×π×0.50長×0.50寬×0.50高）簡化而來，因其計算簡便、快捷而廣泛應用于腦血腫體積的估算，但該公式易高估血腫量［10］。既往研究認為，多田公式在血腫形態不規則或呈散在分布時，不能準確地估算出血腫體積［11］。本研究結果顯示，精確多田公式計算中出現的百分誤差，在規則和不規則血腫中存在統計學差異；而傳統多田公式在兩型之間的百分誤差則差異無統計學意義。這可能與精確多田公式的百分誤差較傳統多田公式［17.49（11.24，43.01）%對22.70（14.53，38.92）%］稍小有關，即無論是血腫形態規則與否，傳統多田公式的百分誤差均較大。研究顯示，血腫體積越大（＞40 ml 與20 ～40 ml），多田公式的誤差絕對值和百分誤差越大［12］。本研究結果提示，采用多田公式估算血腫體積，其百分誤差在不同血腫形態中存在一定差異，而在不同血腫體積計算中則無這種差異，與Xu等［4］的研究結果基本一致。值得注意的是：既往關于計算機輔助計算對比多田公式估算血腫體積的研究，并未說明其研究所用多田公式的估算方法是基于計算機精確測量還是傳統膠片估算法［4，7，13］。而本研究則提示，與直接估算膠片的傳統多田公式相比，借助各類醫學影像工作站中的工具精準測量A、B、C 數值的百分誤差更小、組內相關系數更高、95%LoA 更窄且與手動分割結果的一致性更高，能夠更為準確地估計出血腫量。

表3 不同測量方法在不同血腫形態和體積中的差異性分析［M（P25，P75），%］Table 3. Difference analysis of hematoma shape and volume in different measurement methods [M (P25, P75), %]

為了更加精確、快速地獲得腦出血量，彌補傳統計算方法的不足，目前推出了多種血腫自動分割算法，諸如灰度聚類［5，14］、貝葉斯法［15］、隨機森林［7］等，近年隨著神經網絡相關算法的進步與提高，深度學習算法被用于血腫分割［6，16］，其準確度可達80%［6］。但計算機工程指標，如準確度、戴斯（Dice）值等不能很好的回答臨床問題，例如測量穩定性、與傳統方法的比較優勢等。在本研究中，我們對卷積神經網絡與手動分割的一致性進行探索，不僅通過Bland-Altman 一致性檢驗和95%LoA 證實了前者的準確性，而且經對血腫形態和體積大小的對比分析，進一步驗證了該算法用于不同形態和體積腦血腫的穩定性。而且與多田公式法相比，卷積神經網絡對腦血腫體積的計算優于傳統計算方法。

精確并穩定地計算腦血腫體積，有助于臨床醫師更好地把握病情、更精準地回答臨床問題。以手術治療腦出血的療效研究為例，有時在高質量的證據之間的結論會存在矛盾，雖然包括Cochrane 系統評價在內的系統評價均認為手術可降低病死率［17］，甚至改善 Glasgow 預后分級（GOS）等遠期轉歸［18］；但在Lancet報道的多項有關手術療效的大型國際多中心高質量隨機對照臨床研究中，如涉及早期手術療效的國際腦出血外科手術試驗（STICH-Ⅱ）［19］或穿刺引流聯合重組組織型纖溶酶原激活物（rt-PA）微創術與重組組織型纖溶酶原激活物聯合清除顱內出血研究（MISTIE-Ⅲ）［20］，經總體分析均未得出外科手術能夠降低患者病死率的結論。腦血腫體積是判斷患者是否需行手術治療的指征［21］，而傳統的血腫體積計算方法（多田公式）中存在較大的誤差，推測可能即是造成上述高質量證據之間矛盾的原因。除了準確計算腦血腫體積，隨著人工智能技術在臨床醫學領域的深入應用，逐漸實現自動、精準和便捷的腦血腫分割，是今后影像組學、手術模擬以及手術導航等計算方法進一步研究的基礎。

由于基于卷積神經網絡的算法分割研究尚處于初級階段，故具有一定的局限性：（1）雖然訓練集、驗證集樣本來自多中心影像學資料，但因數量較小，對其算法的推廣、泛化能力仍有待進一步驗證。（2）病例數較少，驗證集中的血腫呈偏態分布，對血腫體積、形態的差異比較采用了非參數檢驗，其結果需在今后的研究中擴大樣本量，采用進一步的差異性檢驗加以驗證。（3）驗證集中血腫體積較小，平均僅為16 ml，導致絕對差值較小、百分誤差隨之增大，造成百分誤差被高估。

結 論

與傳統多田公式方法相比，采用卷積神經網絡計算頭部CT平掃圖像中的腦血腫體積，與手動分割的一致性更高、95%LoA 更窄，其百分誤差在不同血腫形態、體積的情況下差異更小，具有一定應用前景，但仍需通過大樣本臨床研究加以驗證。

利益沖突無