顱腦創傷病情評估多模態監測系統

馮華 李文譚亮 陳圖南

顱腦創傷（TBI）系指顱腦受到物理打擊后所產生的一系列損傷，具有較高的病殘率和病死率，據流行病學調查研究，我國顱腦創傷病死率高達13 ～17/10 萬［1］。顱腦創傷的嚴重程度主要由物理打擊的原發性損傷和多種病理生理級聯反應誘發的繼發性損傷決定，后者包括腦組織缺血缺氧、自由基生成、興奮性毒性作用等，從而導致腦組織代謝紊亂，繼而發生細胞凋亡或腦水腫等不良反應［2-3］。盡管顱內壓（ICP）監測是評估顱腦創傷病情進展的經典手段，且已在臨床應用有50 年的歷史，然而，創傷后產生的多種繼發性損傷單憑一項“顱內壓”難以全面反映，需要更為精細的評價指標以指導治療。鑒于此，研究者開始探索如何利用各種宏觀和微觀監測指標對原發性或繼發性損傷過程進行監測（圖1），從而有的放矢地采取應對措施，以減輕腦組織損害并改善預后。

一、宏觀監測指標

圖1 顱腦創傷宏觀監測和微觀監測指標Figure 1 Macroscopic and microscopic monitoring indexes of TBI.

1.創傷區域 顱腦創傷后局部腦組織水腫，使病灶內部和周圍腦血流量（CBF）顯著減少，從而形成缺血半暗帶區［4］。在病灶周圍區域，創傷組織、壞死組織與正常組織并存，術野下難以辨認，如若清創處理不當，術后極易引起嚴重并發癥，因此精準定位手術病灶是清創手術成功的關鍵。CT 或MRI 均可很好地定位病灶形態和范圍，是目前臨床應用最廣泛的影像學檢查技術［5］。太赫茲波成像是一種針對生物組織的高敏感性檢查技術，其波長介于紅外線與微波之間，對生物組織無電離損傷，因此廣泛應用于腦膠質瘤、皮膚癌等多種腫瘤的成像［6-7］。太赫茲波成像對水分子十分敏感，可以很好地顯示細胞數目、密度、排列和組織含水量，適用于創傷后損傷組織分布的監測。動物實驗顯示，太赫茲波三維成像技術可以清晰、準確地顯示顱腦創傷模型大鼠病灶空間結構和組織分布，為探討創傷后腦組織損害機制、制定手術方案提供重要依據（圖1）［8］。與傳統的CT 或MRI 檢查技術相比，太赫茲波成像具有準確性高、成像迅速、檢查成本低等優點。此外，顱腦創傷后形成的血腫壓迫可以迅速對腦組織造成原發性物理損傷，隨后血腫成分在病灶中聚集大量活性氧（ROS）和炎性因子等有害物質，引起繼發性腦損傷［9］，血腫持續存在對腦組織和神經細胞造成的持續性損傷可進一步影響患者生存期和神經功能的恢復，故而有必要對血腫形態和范圍進行監測。CT 平掃時效性較高，在創傷早期即可較為清晰地顯示血腫形態、范圍和占位效應等，對早期診斷具有重要意義［10］；而MRI 的敏感性和精確性均優于CT，尤其是針對丘腦或殼核等部位的出血性病灶，其陽性檢出率更是優于CT，而且在血腫慢性期，MRI還可準確地反映病灶變化［11］。但是傳統的超高場強超導磁體MRI 掃描技術需液氮冷卻，由于設備重量約有10余噸，且對應用條件要求較高，因而使其在創傷早期診斷和病情監測中的應用明顯受限。由陸軍軍醫大學第一附屬醫院神經外科主持研發的便攜式MRI 采用超低場強（＜0.05T）專病磁共振系統，設備重量低于300 kg，并且已經實現車載化［12］，經臨床實踐證實能夠敏感、準確地顯示創傷早期病灶變化、精確區分缺血區，從而為早期治療提供可靠依據。

2.顱內壓監測 研究顯示，顱腦創傷患者顱內壓升高程度與病殘率和病死率呈正相關［13］，因此，有創性顱內壓監測仍是重型顱腦創傷（sTBI）特別是Glasgow昏迷量表（GCS）評分≤8 分、頭部CT 異常患者的重要監測手段；即便是CT 未見明顯異常的患者，如果GCS評分≤8 分、年齡＞40 歲或收縮壓＜90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），亦建議施行有創性顱內壓監測［14-15］。目前主要有兩種顱內壓監測方法，一種是將連接壓力傳感器的引流管置于側腦室，不僅可以測量總顱內壓，而且可以進行外部校準（將置于側腦室的壓力傳感器調整至室間孔測壓作為參考值，再置于側腦室內測壓即為外部校準）和腦脊液引流術，但在嚴重腦水腫的情況下置入壓力傳感器較為困難，且側腦室穿刺置管可能導致腦室炎而增加病殘率或病死率［16］；另一種方法是將壓力傳感器置于腦實質或硬膜下間隙，這種監測方法較少引起顱內感染或其他并發癥［17］。顱腦創傷后小腦幕裂孔和大腦半球之間的壓力明顯增大，故測得的壓力值不一定能夠準確反映真實的顱內壓（圖1）［18］，且在長期顱內壓監測過程中可出現數值漂移。但是顱內壓監測目前仍是顱腦創傷患者病情監測過程中不可或缺的方法之一，在臨床實踐中應詳細記錄顱內壓絕對值、計算腦灌注壓（CPP），并對病理性顱內壓波形進行分析［19］。

4.腦血流量 腦血流量是反映腦組織能量供應的直接標志物，通常采用影像學技術定量分析腦血流量，但此類技術僅能提供腦血流量的瞬時數據，無法實現實時監測，因此顱腦創傷患者進行持續性腦血流量監測十分必要。經顱多普勒超聲（TCD）是臨床常用的無創性持續腦血流量監測技術，通過接收和發送高頻能量計算血流速度，以能量頻率變化反映腦血流速度和方向，是監測腦血管痙攣的重要方法［26］。TCD 尤其適用于評價前循環（如頸內動脈各分支）腦血流量，研究顯示，將平均流速閾值設置為200 cm/s 時，TCD 對中至重度腦血管痙攣的陽性預測值達87%［27］；而對于后循環，盡管對其平均流速閾值尚有爭議，但《國際多學科共識大會關于神經重癥監護的多模態監測：一系列建議和結論（The International Multidisciplinary Consensus Conference on Multimodality Monitoring in Neurocritical Care: a list of recommendations and additional conclusions）》推薦以85 cm/s 作為腦血管痙攣的監測閾值［28］。值得注意的是，高流速數值既可以反映腦血管痙攣（管腔縮小）亦可以反映腦充血（腦血流量增加），因此需采用Lindegaard 比例，即大腦中動脈最高流速/頸外動脈最高流速比值（LR）區分二者，當LR ＞ 3 則強烈提示存在腦血管痙攣［29-30］。TCD 的局限性在于，并非所有腦血管痙攣均可導致腦缺血，某些流速＜120 cm/s 的情況也可能導致腦缺血［31］。此外，環境因素和操作者技術等也是影響TCD 持續監測結果的因素。經顱彩色雙功能超聲（TCCS）是另一種腦血流量超聲監測技術，該項技術是利用角度修正流速監測對血管進行可視化處理，其效果優于TCD，與腦血管造影結果的一致性較高，其預測大腦中動脈痙攣的靈敏度達100%、特異度93%，預測頸內動脈則分別為100%和96.6%（圖1）［32］。腦實質熱擴散探頭是一種有創性局部腦血流量（rCBF）監測技術，將導管探頭置入皮質下白質約20 mm 處，傳導熱量并計算溫度耗散，進而評估局部腦血流量，該項技術監測創傷患者局部腦血流量時，導管探頭需貼近創傷部位的缺血半暗帶區［33］。有研究顯示，局部腦血流量＜20 ml/（100 g·min）雖然可能與腦缺血和腦血管痙攣有關，但是仍無法作為臨床干預的證據［34］。

5.腦氧代謝 腦氧代謝對于維持神經細胞新陳代謝和神經網絡完整性極為重要，可以作為顱腦創傷后繼發性腦損傷的標志物。探頭有創性腦組織氧分壓（PbtO2）和頸靜脈球血氧飽和度（SjvO2）監測可以實時持續評估腦氧代謝變化，并提供治療靶位。（1）PbtO2：顱腦創傷患者病殘率和病死率與PbtO2密切相關，正常參考值為 20 ～ 35 mm Hg，特別是PbtO2＜ 10 mm Hg 時病殘率和病死率分別達73%和55%，而PbtO2＞10 mm Hg 時病殘率和病死率分別為43%和22%。此外，PbtO2降低大致可以反映創傷后腦灌注壓降低，但并不具備特異性，這是由于氧分壓、二氧化碳分壓、腦氧代謝等均可影響PbtO2，PbtO2僅反映探頭放置局部的腦氧代謝情況［14，35］。（2）SjvO2：與PbtO2不同，SjvO2可以反映全腦耗氧量，通常將探頭置于頸靜脈球處，正常參考值為55%～75%，SjvO2＜55%提示腦組織缺血、缺氧或改善腦血流量的治療方法療效欠佳；SjvO2＞75%提示腦血流量增加、腦氧代謝降低或神經細胞死亡（圖1）［36］。但是，該項指標特異性較低，在病變區域與PbtO2的相關性較差，因此無法作為一項獨立指標評價腦氧代謝［37］。總之，顱腦創傷患者在監測顱內壓的基礎上同時監測PbtO2和SjvO2，有助于制定治療方案，采取合理化治療措施。

二、微觀監測指標

除宏觀監測指標外，許多微觀監測指標能夠更為精確、客觀地反映顱腦創傷病灶局部微環境的變化，特別是繼發性腦損傷的發生、發展與轉歸，對探究顱腦創傷病理生理學特征、改進治療方法和改善患者預后具有重要意義。

1.體內必需物質代謝 對必需物質的代謝進行顯像可有效評估創傷后腦組織代謝情況。（1）N-乙酰天冬氨酸（NAA）：NAA 表達變化與肌酸（Cr）相關，是腦組織損害的重要標志物，可反映神經功能變化，經氫質子磁共振波譜（1H-MRS）顯像并進行空間排布分析［38］，創傷后24小時內NAA/Cr比值下降，尤以傷后4小時內下降最為顯著（圖1）［39］。NAA 表達下降與產能過程中神經元消耗ATP 和乙酰輔酶A 等有關，創傷后10 分鐘MRS 即可檢出NAA 表達下降，并于亞急性期和慢性期少量回升［40］。NAA是乙酰輔酶A合成過程中的醋酸鹽攜帶物，是髓鞘合成所必需的物質［41-42］，MRI 增強掃描可以觀察到顱腦創傷后的脫髓鞘改變和髓鞘密度減少。而大分子質子分數映射（MPF）成像則可通過計算磁化轉移率以推算大分子質子的非共振頻率飽和信號衰減，用于評價髓鞘的完整性［43］。此外，NAA 還可影響神經調節通路，其代謝水平可以反映神經完整性和神經遞質水平，是顱腦創傷早期代謝障礙的重要標志物。NAA下游產物之一即是重要的神經遞質乙酰膽堿（ACh），故創傷后 NAA 表達變化與 ACh 呈正相關［44］。123I-3-［2（S）-2-甲氧基氮雜］吡啶（123I-5-IA）SPECT 顯像通過觀察放射性同位素123I 的衰減以分析NAA 在腦組織的空間分布規律［45］；同時，123I-5-IA作為放射性配體，還可特異性識別ACh 煙堿受體，其類似物18F-2FA 是PET-CT的示蹤劑，故18F-2FA PET可以觀察ACh煙堿受體的空間分布規律并進行定量分析，從而評價Ach 功能［46］。（2）磷酸戊糖途徑（PPP）：顱腦創傷后，創傷周圍腦組織的乳酸主要經磷酸戊糖途徑生成，對抗氧化應激反應并產生有利于神經細胞修復的生物活性物質［47］。磷酸戊糖途徑的起始步驟可以促使煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）合成，用于脂類和類固醇的還原性生物合成；NADPH 在還原型谷胱甘肽和硫氧還原蛋白的生成中發揮作用，后兩者分別是谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）和抗氧化蛋白的輔助因子，可以清除氫過氧化物、降低過氧化水平［48］。硫氧還原蛋白的另一種保護效應是將核苷酸轉化為脫氧核苷酸，有利于DNA 合成并減少凋亡因子生成［49］；創傷后3 天即可在MRS 觀察到13C-乳酸（13C-Lac）攝取率升高［50］。在腦組織細胞外液中，隨著乳酸水平的升高，乳酸/丙酮酸比值（LPR）亦隨之升高，且后者與腦組織缺氧和線粒體功能障礙有關，其中，丙酮酸鹽水平可通過MRS 檢測13C-丙酮酸鹽獲得［51］。

2.自由基 顱腦創傷后異常低氧和高氧均可對神經細胞造成損害。神經元和神經膠質細胞在低氧環境下可發生一系列生化級聯反應，造成繼發性腦損傷，因此，監測腦組織對氧的利用程度十分重要，15O-PET 顯像和17O-MRI 可以示蹤放射性氧元素在腦組織中的分布和利用［52］。動物實驗顯示，通過注射放射性臭氧結合PET顯像可以獲得氧攝取分數（OEF）［53］。顱腦創傷后低氧環境造成的低氧代謝可以產生大量活性氧，后者可通過多條途徑導致神經細胞損傷，其中一種是經白三烯介導的，該途徑的反應程度可以通過放射自顯影法（ARG）監測放射性氫化甲哌啶（3H-hydromethidine）進行評價（圖1）［54］。一氧化氮（NO）是顱腦創傷后的另一種重要自由基，盡管在體外實驗中可以采用熒光探針實時觀察多種細胞的一氧化氮生成過程，但是由于該探針具有毒性，故難以應用于臨床，尚待研發新的檢測技術［55］。

3.亞鐵離子 顱腦創傷后局部pH 值降低，導致酸中毒和亞鐵離子（Fe2+）釋放，Fe2+可以通過Fenton 反應引起含氫基的自由基釋放［56］；基于MRI 的場強依賴性弛豫效能增加（FDRI）可以反映游離亞鐵離子的表達變化（圖1）［57］。

4.興奮性毒性 （1）谷氨酸：顱腦創傷后的異常能量代謝可以引發谷氨酸代謝失衡，從而導致興奮性毒性。谷氨酸轉運體（GLT）功能主要依賴多種離子的胞膜內外濃度梯度差，提示胞膜去極化可以導致谷氨酸表達變化。谷氨酸重攝取轉運體功能障礙阻礙谷氨酸的運輸，導致其聚積于細胞外間隙，腦微透析技術和1HMRS 均可用于檢測腦組織谷氨酸水平［58-59］。此外，神經元在氧剝奪的情況下可利用谷氨酸生成ATP，提示葡萄糖局部消耗程度，可在一定程度上反映谷氨酸的代謝情況，故18F-FDG PET顯像通過評價葡萄糖的攝取以判斷興奮性毒性［60］。（2）鈣離子（Ca2+）：顱腦創傷后胞膜異常去極化可以促進Ca2+自胞內儲存部位（如內質網）釋放，引起胞內Ca2+水平升高，進而觸發多種病理生理過程，如自由基過度生成、凋亡因子增加、炎性因子釋放等［61］。這些Ca2+相關代謝過程可通過熒光顯微鏡和MRI 檢測到，動物實驗顯示，向顱腦創傷模型動物體內注射鈣敏感熒光劑以觀察AMPA 受體特別是鈣離子通透型AMPA受體（Ca-perm AMPAR）的表達變化［62］，模型制備后選擇性阻斷Ca-perm AMPAR 可以有效減少創傷24 小時后神經細胞死亡率，與廣泛性阻斷NMDA受體和AMPA 受體的效果相當（圖1）［63］。然而，在臨床研究中檢測NMDA 受體和AMPA 受體的方法十分有限，通過影像學檢測Ca2+也十分困難。目前正在探索MRI檢測同位素鈣元素的臨床研究，41Ca、45Ca和47Ca的半衰期較為合適，有望在高場強中實現對鈣原子的成像［64］。（3）鎂離子（Mg2+）：顱腦創傷可以導致Mg2+水平降低，使谷氨酸與NMDA 受體的結合增強、與AMPA 受體的脫敏性降低，故需尋找一種Mg2+成像技術以探究其相關興奮性毒性［65］。動物實驗顯示，向大鼠體內注射NMDA 受體阻斷劑并進行前足刺激，采用fMRI 觀察初級軀體感覺皮質血氧水平依賴（BOLD）性反應，可觀察到明顯的血氧水平依賴性反應下降；而注射AMPAR 阻斷劑后再進行前足刺激，不僅可以降低血氧水平依賴反應，同時可顯著抑制體感誘發電位（SEP），證實谷氨酸對血氧水平依賴反應和腦血流量的調控作用，以及其受體NMDA 和AMPA 受體在血氧水平依賴反應、腦血流量、灌注成像中的不同作用［66］。盡管fMRI可以分辨出NMDAR 與AMPAR 的不同效應，從而對Mg2+功能和興奮性進行評價，但是在無藥物干預谷氨酸的情況下，難以檢測到NMDAR 和AMPAR 的功能變化，因此，臨床采用fMRI 檢測Mg2+介導的興奮性毒性并不現實，尚待對Mg2+成像技術（如穩定同位素25Mg）進一步研究，以評估NMDAR和AMPAR的功能和興奮性毒性。

5.炎癥反應和凋亡 顱腦創傷可引發一系列神經化學反應并釋放炎性因子，導致代謝紊亂。（1）白三烯（LT）：白三烯及其受體在腦組織表達上調是關鍵事件。胞質磷酯酶A2與胞核磷脂反應可產生大量花生四烯酸（AA），后者與5-脂氧合酶激活蛋白（ALOX5AP）相結合生成白三烯A4，白三烯A4隨即在多種合成酶和水解酶的作用下生成其他類型的白三烯，引起腦水腫［67］。顱腦創傷后，通過FLAIR 成像可見腦實質被大量腦脊液灌注，呈高信號，可用于評價腦水腫嚴重程度［68］。白三烯作用于不同受體即誘發不同類型的中樞神經系統炎癥反應，例如作用于cys-LT1，可導致血腦屏障通透性增加、水腫程度日趨嚴重、星形膠質細胞增殖；當腦組織局部缺血時，作用于cys-LT2可引起水通道蛋白4（AQP4）表達上調，造成細胞毒性腦水腫和腦積水［69］，DWI 可資鑒別細胞毒性腦水腫與血管源性腦水腫，11C標記的AQP4配體類似物TGN-020（11C-TGN-020）PET可以評價AQP4的分布規律和表達變化，從而反映炎癥性水腫程度和進展（圖1）［70］。盡管大多數白三烯相關化合物無法單獨成像，但是MRI 可呈現炎癥反應進展情況，例如，選擇放射性標記多肽IELLQAR 作為MRI對比劑，對E-選擇素進行研究，后者是白細胞遷移、募集的重要細胞間黏附分子（ICAM）［71］。未來將聚焦于對此類炎性因子成像技術的研發，有助于臨床診斷與治療。（2）凋亡誘導因子（AIF）：顱腦創傷后，AIF 釋放增加，激活凋亡通路。在氧化應激和氮化應激條件下，采用免疫電鏡技術對皮質與海馬細胞胞核內的AIF 進行定位，可于顱腦創傷動物模型制備2 ～72 小時發現DNA 斷裂［72］；另外，免疫熒光法（IFA）還可用于觀察AIF 的分布規律［73-74］，例如采用近紅外分子探針對冷凍傷小鼠模型進行無創性全身成像，可評價神經細胞死亡程度［75］。根據溶酶體示蹤熒光劑在溶酶體活性區和吞噬活躍區聚集的特性，在共聚焦顯微鏡下對凋亡細胞進行三維成像，可觀察到細胞凋亡進展過程［76］。然而，目前在人腦中顯示神經細胞凋亡的成像結果遠不及動物實驗精確，尚待進一步研究才能實現有效轉化。（3）激素：顱腦創傷后體內激素變化亦可對神經細胞活性產生巨大影響。研究顯示，顱腦創傷早期和晚期均可見垂體激素水平降低，尤其以創傷后24 小時內性激素水平降低最為明顯［77］。雌激素在神經細胞功能活動和突觸形成中發揮重要作用，雌二醇是雌激素家族成員，廣泛表達于神經網絡，對神經元形態、凋亡和突觸的形成等具有關鍵作用，且可以降低神經細胞凋亡和血腦屏障通透性［78］。顱腦創傷后，受損傷腦組織局部供血不足是導致神經細胞凋亡的重要因素，雌激素可以通過增加損傷區域血管通透性和促進一氧化氮的生成，改善血供。18F-FDG PET 和DTI顯示，創傷后上調雌激素表達可以有效增強損傷區域神經細胞功能活動、減輕腦水腫，雌二醇與G蛋白耦聯雌激素受體1結合還可以激活cAMP等轉錄因子，提高內皮型一氧化氮合酶（eNOS）表達水平［79］；BOLD-fMRI 研究顯示，在此過程中產生的一氧化氮亦可增加腦血流量［80］。雌激素的另一作用機制是，在Wnt 作用下，雌激素受體α-糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）-β-連環素復合體中的β-連環素解離并轉入胞核內，引起促存活因子表達上調和谷氨酸代謝增強，18F-FDG PET 可以觀察到此過程中GSK-3β 水平下降［81］。顱腦創傷后6小時內，睪酮水平顯著降低并可持續24小時，需3 ～6 個月方能恢復至創傷前水平［82］。轉位蛋白（TSPO）可以介導腦組織膽固醇向類固醇（睪酮）的轉化合成，PET顯像可用于評估顱腦創傷患者或動物模型中轉位蛋白表達水平［83］。

綜上所述，隨著神經外科技術的不斷發展，顱腦創傷患者的生存率提高、病殘率下降，但仍需不斷探索新的診療手段以改善患者預后和生活質量。顱腦創傷引發的病理生理改變復雜多樣，治療過程中應對重要指標進行全面監測，若僅關注單一指標，難以及時、準確地獲取病情進展情況，從而影響治療效果。目前提倡多模態監測，利用多種技術對多項指標進行實時監測，宏觀監測指標和微觀監測指標研究業已取得一定進展，但仍存在不足。例如，多模態監測成本較高；數據種類繁多、關注點不同、權重不一，尚無法形成系統性多模態監測策略；有創性操作存在感染風險，部分重要指標的監測難以在臨床開展等。盡管如此，多模態監測的技術和理念仍在不斷進步，未來有望克服上述困難，為顱腦創傷的診斷與治療提供決策依據，從而提高患者生存率和生活質量，減輕家庭和社會負擔。

利益沖突無