急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的影響因素分析

劉明蘇 湯也 付慶

[摘要]目的 分析急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的影響因素。方法 回顧性分析2017年1月～2018年12月于我院住院的802例急性腦梗死非溶栓患者的臨床資料，按照是否發生出血轉化將其分為出血轉化組（35例）和非出血轉化組（767例）。比較兩組的相關因素，后將差異有統計學的因素進一步納入多因素Logistic回歸分析。結果 單因素分析結果顯示，兩組患者的年齡、高血壓病史、房顫、冠心病、心臟病、卒中類型、大面積腦梗死、美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分、抗血小板藥物、清蛋白水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，高NIHSS評分、大面積腦梗死及低清蛋白水平均是出血轉化發生的獨立危險因素，高血壓病史是獨立保護因素（P<0.05）。結論 低清蛋白水平、大面積腦梗死、高NIHSS評分是急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的獨立危險因素，高血壓是其獨立保護因素，這為臨床決策上的制定提供了極大幫助，但仍需大樣本的創新研究來進一步證實此結論。

[關鍵詞]清蛋白;出血轉化;急性腦梗死;非溶栓患者

[中圖分類號] R743 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2020）6（b）-0016-05

[Abstract] Objective To analyze the influencing factors of hemorrhage transformation in acute ischemic stroke patients without thrombolytic therapy. Methods Retrospective analysis was performed in the clinical data of 802 acute ischemic stroke patients without thrombolytic therapy from January 2017 to December 2018 in our hospital， and they were divided into hemorrhage transformation group （35 cases） and non-hemorrhage transformation group （767 cases） according to whether hemorrhage transformation occurred or not. The related factors of the two groups were compared， and the factors with statistical differences were further included in the multivariate Logistic regression analysis. Results Univariate analysis results showed that there were statistically significant differences in age， history of hypertension， atrial fibrillation， coronary heart disease， heart disease， stroke type， large-area ischemic stroke， national institutes of health stroke scale （NIHSS） score， antiplatelet drugs， and albumin level between the two groups （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that high NIHSS score， large-area ischemic stroke and low albumin level were independent risk factors for hemorrhagic transformation， and history of hypertension was an independent protective factor for hemorrhagic transformation （P<0.05）. Conclusion Low albumin level， high NIHSS score， large-area ischemic stroke are independently risk factors for hemorrhagic transformation of acute ischemic stroke patients without thrombolytic therapy and hypertension is an independently protective factor， which has provided great help in clinical decision-making， but large sample of innovative researches are still needed to further confirm this conclusion.

[Key words] Albumin; Hemorrhagic transformation; Acute ischemic stroke; Without thrombolytic therapy

隨著全球老齡化的到來，腦卒中成為了人類健康的一大殺手，有較高的發病率、致殘率、致死率[1]。缺血性腦梗死是腦卒中最常見的亞型，其致命性并發癥是出血轉化，是指在急性梗死灶或周邊相關血管分布區域里發生的出血[2]。隨著靜脈內溶栓、血管內治療（局部溶栓、取栓、吸栓、支架等）的廣泛應用和醫學影像的飛速發展，出血轉化的發生率逐漸升高[3]。出血轉化一旦發生將導致嚴重的不良預后，也讓患者在治療的選擇上陷入矛盾（是否抗血小板、抗凝、溶栓等）[4]。因此，找到出血轉化的預測指標、探索出預防出血轉化發生的新策略變得刻不容緩。清蛋白是由肝臟合成的多功能蛋白質，在腦梗死疾病后保護和治療作用逐漸得到認識，臨床研究發現，低白蛋白血癥是腦卒中發生和預后不良的一個獨立危險因素[5];并且也有隨機對照研究發現對腦梗死患者外源性補充清蛋白可以改善卒中患者的功能預后和降低死亡率，并且具有良好的安全性[6]。這可能因為清蛋白有抗氧化、調節血管內皮細胞、調節新陳代謝、改善血液循環的作用[7-9]。而清蛋白的這些作用也正是腦梗死出血轉化發生的病理生理機制的重要保護因素，因此清蛋白水平是否與出血轉化的發生存在關系值得進一步探索。而目前國內外有關清蛋白水平與腦梗死出血轉化相關性的研究甚少，清蛋白水平與急性腦梗死出血轉化之間是否聯系尚不明確。本研究通過回顧性分析802例非溶栓急性腦梗死的臨床資料，對急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的影響因素進行分析，以期為臨床上出血轉化的預防和治療提供幫助，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2017年1月～2018年12月于我院神經內科住院的802例急性腦梗死非溶栓患者的臨床資料，按照是否發生出血轉化將其分為出血轉化組（35例）和非出血轉化組（767例）。納入標準：①年齡>18歲，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中的診斷標準[10];②發病時間到入院時間不超過1周;③入院24 h內有頭顱影像學（MRI/CT）證實的與此次發病相關的急性腦梗死;④入院影像學檢查未提示出血;⑤未進行溶栓治療的患者;⑥入院后至少3～7 d內復查頭顱影像學檢查。排除標準：①入院即存在腦出血或蛛網膜下腔出血患者;②有導致出血傾向的其他任何疾病者;③入院后行血管內治療（局部溶栓、取栓、吸栓、支架等）;④合并惡性腫瘤、嚴重心肝腎疾病、腦部腫瘤、腦外傷等;⑤入院24 h死亡患者;⑥臨床資料不完整的患者。

1.2方法

收集兩組患者的基本資料，如性別、年齡、美國國立衛生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）評分（NIHSS評分是目前評估卒中患者神經系統癥狀缺損程度最常用的評分工具，其中NIHSS評分越高，患者神經系統癥狀越重）、卒中分型、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高血壓、房顫、既往卒中病史，入院治療情況（抗血小板藥物、抗凝藥物），實驗室資料，如血小板、肌酐、尿酸、部分凝血酶原時間、國際標準化比值、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、高同型半光氨酸等。復查頭顱CT顯示在低密度區出現散在的點、片或團狀的高密度影或頭顱MRI在長T1信號內出現散在的點、片或團狀的短T1信號，則判定為出血轉化，且根據影像學資料由一名專業神經內科醫師和一名影像科醫師均診斷為出血轉化方可確診。梗死面積>3 cm2，并且兩個或者兩個以上解剖部位的大血管主干供血區為大面積腦梗[11]。清蛋白水平通過入院24 h內靜脈抽血的肝功能一項中獲得。

1.3統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗;不符合正態分布的計量資料采用四分位數表示（P25，P75），比較采用Mann-Whitney U檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗;出血轉化與各因素之間采用Logistic回歸分析，以校正混雜因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的單因素分析

單因素分析結果顯示，兩組患者的年齡、高血壓病史、房顫、冠心病、心臟病、卒中類型、大面積腦梗死、NIHSS評分、抗血小板藥物、清蛋白水平比較，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組患者的性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、腦梗死病史、腦出血、抗凝藥物、血小板、肌酐、尿酸、國際標準化比值、部分凝血酶原時間、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1）。

2.2急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的多因素分析

以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量，以出血轉化為因變量，進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，高NIHSS評分、大面積腦梗死及低清蛋白水平均是出血轉化發生的獨立危險因素，高血壓病史是獨立保護因素（P<0.05）（表2）。

表2 ? 急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的多因素分析

“-”表示無序多變量無總體相關值;高NIHSS評分：NIHSS評分>5分;低清蛋白水平：清蛋白<35 g/L

3討論

相關研究發現出血轉化與血腦屏障（blood brain barrier，BBB）結構的破壞與完整性的喪失有關[12]，腦梗死發生后任何引起血管內皮細胞和血管基底膜結構和功能破壞使得BBB通透性增加的因素都是引起出血轉化的重要原因[13]。腦梗死之后引起BBB破壞的因素主要有以下幾個方面：①氧化應激反應[14];②細胞外基質降解[15-16];③炎癥反應和白細胞浸潤[17];④血管反應[18]。

本研究結果提示，高NIHSS評分、大面積腦梗死及低清蛋白水平均是出血轉化發生的獨立危險因素，高血壓病史是獨立保護因素（P<0.05），下面將分別闡述各因素的具體情況。

低白蛋白血癥是血轉化發生的獨立危險因素，這是因為清蛋白是一個獨特的多功能蛋白質，具有多種生理特性，其主要通過以下幾種機制抑制出血轉化發生。①抗氧化作用：清蛋白有極強的抑制內源性過氧化物酶和阻斷外源性氧化劑的抗氧化作用，從而清除腦梗死區大量破壞性的自由基團;在細胞外液中結合銅離子、鐵離子，從而避免有害離子誘導的脂質過氧化反應和自由基[7];清蛋白還可以結合大量游離脂肪酸，進而避免脂質過氧化反應[19];②血管內皮細胞的作用：可以結合到血管內皮細胞表面的多糖-蛋白復合物，維持血管壁通透性，并作為多種小分子物質的載體發揮跨內皮轉運作用，并且還有抑制血管內皮細胞調往的作用[20];清蛋白還有降低血管內皮生長因子的表達;③減輕腦水腫：清蛋白有較長的半衰期，可較長時間內起到脫水作用，且作用溫和[8];④改善血液循環：清蛋白有擴容，降低紅細胞比容，降低血液黏滯度和血流阻力以阻止血液有形成分聚集[9];可以促進血管內皮釋放血管舒張因子，解除血管痙攣，改善側枝循環;還具有抗血小板聚集的作用（通過抑制環氧化酶系統和花生四烯酸脂質氧化酶起作用）[21];⑤調節新陳代謝：清蛋白可以誘導星形膠質細胞在損傷區增殖形成膠質瘢痕修復BBB;還可以激活細胞內的丙酮酸脫氫酶從在在缺氧情況下增加丙酮酸代謝以維持病理狀態下的神經元代謝[22]。本研究結果和最近兩篇文章的結果一致[23-24]，但這兩篇文章研究對象均有接受溶栓的腦梗死患者，無法消除溶栓治療作為出血轉化因素的混雜影響，無法得出對于非溶栓患者合并低蛋白血癥是否使出血轉化風險增加，而本研究只納入未溶栓患者，很好地消除了這個最大的混雜因素。但是本研究未對急性腦梗死合并低蛋白血癥患者外源性補充清蛋白以觀察能否降低出血轉化率進行研究，因此，仍需要以后的大樣本研究對此進一步探討。

大面積腦梗死是出血轉化的獨立危險因素，這也被很多以往的研究[25-26]證明，可能因為大面積腦梗死會加重水腫、炎癥反應及腦組織缺血缺氧損害，引起BBB破壞而引起出血轉化[27]。高NIHSS評分是出血轉化的獨立危險因素和其他既往發現[28]結果一致，可能是NIHSS評分越高，癥狀越重，梗死面積越大，從而BBB破壞越嚴重。本研究中，高血壓病史是急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的獨立保護因素，與既往相關研究[29]發現在急性腦梗死溶栓患者中高血壓病是出血轉化的危險因素是相互矛盾的，可能與非溶栓患者再通率較低，而適當的高血壓可促進腦組織灌注，增加血液側枝循環，減少腦組織損傷有關[30]。因此，對于非溶栓患者高血壓病與出血轉化的關系仍需要進一步研究來闡明。

盡管本研究有以上發現，但仍存在一定的局限性：①本研究為單中心的回顧性研究，可能存在一定的偏移風險;②本研究僅對總體出血轉化情況進行分析，未對癥狀性及非癥狀性出血轉化進行亞組分析。

綜上所述，低清蛋白水平、大面積腦梗死、高NIHSS評分急性腦梗死非溶栓患者出血轉化的獨立危險因素，高血壓病是其獨立保護因素，這為臨床決策的制定提供了重大啟示，但本研究仍存在一些缺陷和不足，仍需大樣本的創新研究來進一步證實此結論。

[參考文獻]

[1]Hong JM，Lee JS，Song HJ，et al.Therapeutic hypothermia after recanalization in patients with acute ischemic stroke[J].Stroke，2014，45（1）：134-140.

[2]Liu K，Yan S，Zhang S，et al.Systolic blood pressure variability is associated with severe hemorrhagic transformation in the early stage after thrombolysis[J].Trans Stroke Res，2016，7（3）：186-191.

[3]Tsivgoulis G，Katsanos AH，Kadlecová P，et al.Intravenous thrombolysis for patients with in-hospital stroke onset：propensity-matched analysis from the Safe Implementation of Treatments in Stroke-East registry[J].Eur J Neurol，2017，24（12）：1493-1498.

[4]Yaghi S，Willey JZ，Cucchiara B，et al.Treatment and outcome of hemorrhagic transformation after intravenous alteplase in acute ischemic stroke：a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2017，48（12）：e343-361.

[5]Palesch YY，Hill MD，Ryckborst KJ，et al.The ALIAS Pilot Trial：a dose-escalation and safety study of albumin therapy for acute ischemic stroke-Ⅱ：neurologic outcome and efficacy analysis[J].Stroke，2006，37（8）：2107-2114.

[6]Ginsberg MD，Hill MD，Palesch YY，et al.The ALIAS Pilot Trial：a dose-escalation and safety study of albumin therapy for acute ischemic stroke-Ⅰ：Physiological responses and safety results[J].Stroke，2006，37（8）：2100-2106.

[7]Halliwell B，Gutteridge JM.The antioxidants of human extracellular fluids[J].Arch Biochem Biophys，1990，280（1）：1-8.

[8]Belayev L，Liu Y，Zhao W，et al.Human albumin therapy of acute ischemic stroke.Marked neuroprotective efficacy at moderate doses and with a broad therapeutic window[J].Stroke，2001，32（2）：553-560.

[9]Reinhart WH，Nagy C.Albumin affects erythrocyte aggregation and sedimentation[J].Eur J Clin Invest，1995，25（7）：523-528.

[10]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南攥寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志，2010，43（2）：146-153.

[11]Adams HP，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al.Classification of subtypes of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trail，TOAST[J].Stroke，1993，24（1）：35-39.

[12]Wang W，Li M，Chen Q，Wang J.Hemorrhagic transformation after tissue plasminogen activator reperfusion therapy for ischemic stroke：mechanisms，models，and biomarkers[J].Mol Neurobiol，2015，52（3）：1572-1579.

[13]Sifat AE，Vaidya B，Abbruscato TJ.Blood-brain barrier protection as a therapeutic strategy for acute ischemic stroke[J].AAPS J，2017，19（4）：957-972.

[14]Fraser PA.The role of free radical generation in increasing cerebrovascular permeability[J].Free Radic Biol Med，2011， 51（5）：967-977.

[15]Yang Y，Rosenberg GA.Blood-brain barrier breakdown in acute and chronic cerebrovascular disease[J].Stroke，2011， 42（11）：3323-3328.

[16]Rosenberg GA，Yang Y.Vasogenic edema due to tight junction disruption by matrix metalloproteinases in cerebral ischemia[J].Neurosurg Focus，2007，22（5）：E4.

[17]Gliem M，Mausberg AK，Lee JI，et al.Macrophages prevent hemorrhage infarct transformation in murine stroke models[J].Ann Neurol，2012，71（6）：743-752.

[18]Kanazawa M，lgarashi H，Kawamura K，et al.Inhibition of VEGF signaling pathway attenuates hemorrhage after tPA treatment[J].J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（6）：1461-1474.

[19]Halliwell B.Albumin：an important extracellular antioxidant？[J].Biochem Pharm，1988，37（4）：569-571.

[20]He P，Curry FE.Albumin modulation of capillary permeability：role of endothelial cell [Ca2+]i[J].Am J Physiol，1993， 265（1 Pt 2）：H74-H82.

[21]Maalej N，Albrecht R，Loscalzo J，et al.The potent platelet inhibitory effects of S-nitrosated albumin coating of artificial surfaces[J].J Am Coll Cardiol，1999，33（5）：1408-1414.

[22]Tabernero A，Medina A，Sanchez-Abarca LI，et al.The effect of albumin on astrocyte energy metabolism is not brought about through the control of cytosolic Ca2+ concentrations but by free-fatty acid sequestration[J].Glia，1999， 25（1）：1-9.

[23]Che YM，Choi IS，Bian RX，et al.Serum albumin at admission for prediction of functional outcome in ischaemic stroke patients[J].Neurol Sci，2008，29（6）：445-449.

[24]Wang CY，Deng LH，Qiu S，et al.Serum albumin is negatively associated with hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke patients[J].Cerebrovasc Dis，2019，47（1-2）：88-94.

[25]Tan S，Wang D，Liu M，et al.Frequency and predictors of spontaneous hemorrhagic transformation in ischemic stroke and its association with prognosis[J].J Neurol，2014，261（5）：905-912.

[26]Liu MS，Liao Y，Li GQ.Glomerular filtration rate is associated with hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke patients without thrombolytic therapy[J].Chin Med J，2018，131（14）：1639-1644.

[27]Lee M，Saver JL，Alger JR，et al.Blood-brain barrier permeability derangements in posterior circulation ischemic stroke：Frequency and relation to hemorrhagic transformation[J].Neurol Sci，2011，313（1-2）：142-146.

[28]Yang N，Lin M，Wang BG，et al.Low level of low-density lipoprotein cholesterol is related with increased hemorrhagic transformation after acute ischemic cerebral infarction[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2016，20（4）：673-678.

[29]Lyden PD.Hemorrhagic transformation during thrombolytic therapy and reperfusion：effects of age，blood pressure，and matrix metalloproteinases[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2011， 22（4）：532-538.

[30]Martins AI，Sargento-Freitas J，Silva F，et al.Recanalization modulates association between blood pressure and functional outcome in acute ischemic stroke[J].Stroke，2016，47（6）：1571-1576.

（收稿日期：2019-11-18 ?本文編輯：任秀蘭）