有氧運動對酒精性肝病保護(hù)的研究進(jìn)展

黃文華 彭峰林

摘 ?要：本文闡述了有氧運動改善酒精性肝病（ alcohol liver disease，ALD）的傷害及發(fā)生的研究進(jìn)展，為有氧運動緩解ALD提供理論依據(jù)。ALD是一種長期飲酒導(dǎo)致的肝臟疾病，肝臟氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)和自噬水平紊亂是其主要發(fā)病機制。肝臟細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）增加釋放造成氧化應(yīng)激，抗氧化系統(tǒng)對ROS清除不及時造成肝臟氧化損傷;腸源性內(nèi)毒素加劇炎癥反應(yīng)，造成肝臟壞死及肝臟自噬水平受到酒精抑制都會加劇ALD的病理性進(jìn)程。近期以抗氧化系統(tǒng)、相關(guān)細(xì)胞因子和細(xì)胞自噬為靶點進(jìn)行研究切入，發(fā)現(xiàn)有氧運動可改善降低ALD造成的傷害，其具體作用如下：有氧運動可提高肝臟抗氧化能力，降低氧化應(yīng)激水平;上調(diào)抗炎因子的表達(dá)，減少相關(guān)炎癥的影響;提高細(xì)胞自噬水平，維持肝細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，以此達(dá)到改善和緩解ALD的作用。

關(guān)鍵詞：有氧運動 ?酒精性肝病 ?自噬 ?氧化應(yīng)激

中圖分類號：G80-05 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：2095-2813（2020）04（b）-0227-03

Abstract： The progress of aerobic exercise to improve the damage and occurrence of ALD is described， which provides a theoretical basis for aerobic exercise to alleviate ALD. ALD is a liver disease caused by long-term drinking. The oxidative stress damage， inflammatory reaction and autophagic disorder of the liver are the main pathogenesis.Increased release of ROS causes oxidative stress， and antioxidant system does not prompt ROS clearance to cause liver oxidative damage.Intestinal endotoxin exacerbates the inflammatory response， causing liver necrosis and inhibition of alcohol autophagy levels by alcohol can exacerbate the pathological process of ALD. Research on anti-oxidation system， related cytokines and autophagy as a target， and found that aerobic exercise can improve the damage caused by ALD.The specific role is as follows：Aerobic exercise can improve liver antioxidant capacity and reduce oxidative stress;up-regulate the expression of anti-inflammatory factors and reduce the effects of related inflammation;improve the level of autophagy and maintain hepatocyte homeostasis to improve and alleviate ALD.

Key Words： Aerobic exercise; Alcoholic liver disease; Autophagy; Oxidative stress

酒精性肝?。?alcohol liver disease，ALD）是日常生活中常見的肝損傷形式，該病多發(fā)于飲酒過多的人群。酒精性肝病主要發(fā)病機制復(fù)雜，由多方面因素如氧化應(yīng)激、腸源性內(nèi)毒素攻擊和自噬水平紊亂[1]等原因相互作用導(dǎo)致疾病惡化。

隨著我國經(jīng)濟迅速發(fā)展和飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的改變，我國人均酒精攝入越來越高，同時飲酒導(dǎo)致的慢性病和死亡人數(shù)逐年上升[2]，中國是全球飲酒致死人數(shù)最高的國家，每年有70萬中國人死于飲酒[3]。肝癌大部分是由肝硬化轉(zhuǎn)化而來，而酒精性肝病惡化成肝硬化又在其中占了絕大部分。無論是直接飲酒導(dǎo)致的死亡人數(shù)，還是間接導(dǎo)致的慢性病人數(shù)，飲酒導(dǎo)致的危險影響已經(jīng)無法忽視。

近年來，研究表明，有氧運動可以提高體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)清除氧自由基的能力[4]，上調(diào)抗炎因子的表達(dá)[5，6]和提升細(xì)胞自噬水平[7，8]等以此達(dá)到保護(hù)肝臟，減少受到酒精性肝病傷害的作用。

1 ?酒精性肝病的危害性

過量的飲酒會導(dǎo)致酒精性肝病，人體在攝入酒精后，酒精代謝產(chǎn)物中的乙醛和可以直接損傷肝細(xì)胞，在肝臟進(jìn)行酒精代謝會產(chǎn)生大量反應(yīng)性強的活性氧（ROS）。這些ROS造成的氧化應(yīng)激反應(yīng)是造成ALD的重要原因。酒精性肝病主要遵循著酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌的過程模式。

酒精導(dǎo)致的慢性肝損傷和炎癥促進(jìn)了肝硬化，并且激活了肝臟細(xì)胞再生的能力[8]。肝臟的修復(fù)再生機制若被短暫激活，則可以有效保護(hù)肝臟。若肝臟的修復(fù)再生機制長時間被激活，無法停止，則會導(dǎo)致細(xì)胞的無限再生，會促進(jìn)肝癌的形成和發(fā)展。肝炎病毒感染和長期飲酒可激活先天性免疫功能，維持持久的炎癥反應(yīng)和讓肝臟再生修復(fù)機制無節(jié)制的活躍，從而最終導(dǎo)致肝癌。

2 ?有氧運動對酒精性肝病的保護(hù)作用

2.1 肝細(xì)胞抗氧化功能和氧自由基清除能力

人體內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)一般分為2個，一個是以超氧化歧化酶（SOD）等為代表酶促抗氧化防御系統(tǒng)，另一個是以尿酸等小分子為代表的非酶促抗氧化系統(tǒng)。

在人過量飲酒后，乙醇進(jìn)入肝臟進(jìn)行代謝，代謝過程中會產(chǎn)生多種活潑的活性氧自由基，這些ROS會對肝臟組織和細(xì)胞進(jìn)行多角度的攻擊，可能從以下幾個方向誘發(fā)肝硬化或進(jìn)一步惡化成肝癌：（1）使細(xì)胞膜的脂質(zhì)過量氧化;（2）蛋白質(zhì)變性;（3）對DNA遺傳物質(zhì)的損傷。

面對酒精誘發(fā)的肝臟嚴(yán)重氧化應(yīng)激反應(yīng)，就必須加強抗氧化應(yīng)激能力，而有效的運動訓(xùn)練就可以提高抗氧化能力和增強對氧化損傷的耐受。

在早期研究就發(fā)現(xiàn)大運動量耐力運動可以顯著提高機體的T-SOD水平。而SOD是酶促抗氧化系統(tǒng)中最重要的酶類之一，在酒精性肝病的形成和發(fā)展起到相當(dāng)重要的作用。已有研究發(fā)現(xiàn)酒精性肝病的肝臟SOD活性顯著下降[4，9]。從氧化損傷指標(biāo)和抗氧化酶指標(biāo)上來看，無論是動物模型還是人體研究，有氧耐力運動都可以對ALD起到積極的緩解作用[5，10]。長期有氧耐力運動使得機體發(fā)生積極的適應(yīng)性變化，對ROS的代謝增強。

2.2 降低肝臟炎癥反應(yīng)

除了活性氧自由基對肝細(xì)胞和肝臟線粒體的氧化損傷造成和加劇酒精性肝病的形成和發(fā)展外，炎癥反應(yīng)也是酒精性肝病的一個重要因素。腸源性內(nèi)毒素（LPS）也是導(dǎo)致酒精性肝病惡化的重要原因[11]，其中LPS會通過門靜脈流入肝臟導(dǎo)致肝臟壞死、纖維化，造成“二次打擊”甚至進(jìn)一步惡化導(dǎo)致肝癌。

而在人體體內(nèi)的某些細(xì)胞分泌的小分子蛋白質(zhì)稱為細(xì)胞因子，其參與調(diào)控體內(nèi)相關(guān)炎癥反應(yīng)。白細(xì)胞介素-10（IL-10）具有相當(dāng)多的免疫調(diào)控功能，其中就包括抑制其他炎性因子如TNF-α等激活，以此減少LPS流入肝臟，保護(hù)肝臟減小受到酒精導(dǎo)致的損傷。Miller等人[12]的實驗發(fā)現(xiàn)IL-10等相關(guān)炎癥因子被激活后，通過激活肝細(xì)胞和肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞的表達(dá)從而達(dá)到降低肝臟受到酒精損傷和炎癥反應(yīng)的作用。

2.3 肝細(xì)胞自噬的調(diào)控

自噬是一種必需的，保守的溶酶體降解途徑，通過消除蛋白質(zhì)聚集物和受損的細(xì)胞器來控制細(xì)胞質(zhì)的質(zhì)量[13]。除了其重要的穩(wěn)態(tài)作用外，該降解途徑還涉及各種疾病，包括代謝病癥、癌癥和傳染病。自噬是哺乳動物中保守的溶酶體分解代謝過程，其通常受營養(yǎng)及能量可用性，缺氧和ROS的調(diào)節(jié)。

自噬在特定情況下，速率會發(fā)生變化，例如饑餓和長時間的運動訓(xùn)練等。已有相當(dāng)多的研究發(fā)現(xiàn)，運動會誘發(fā)自噬速率的上調(diào)，肝臟自噬的復(fù)雜性不僅源于其在生理和病理生理過程中的多種作用，而且還源于有助于其調(diào)節(jié)的多種機制。有氧運動最近被確定為小鼠多個器官中的有效自噬誘導(dǎo)劑，并且對某些疾病起著調(diào)節(jié)的作用。自噬在酒精性肝病中減少肝細(xì)胞脂滴的形成起到重要的作用，氧化應(yīng)激中的ROS會激活自噬，自噬在早期酒精性肝病中起到保護(hù)代償作用，阻止脂肪肝的發(fā)展與惡化，并且長期飲酒會抑制自噬[14]。桑文華[15]也用自噬抑制劑的實驗證實，抑制自噬進(jìn)程后，會加劇酒精誘導(dǎo)的肝損傷和炎癥，自噬在酒精誘導(dǎo)的肝損傷中可能具有保護(hù)效應(yīng)。

3 ?小結(jié)與展望

氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及自噬失調(diào)這三大方面是導(dǎo)致酒精性肝病惡化的重要原因。有氧運動可抑制酒精性肝病、肝纖維化的惡化和發(fā)展，其作用如下：（1）有氧運動可增強體內(nèi)和肝臟的抗氧化能力，降低肝臟內(nèi)氧化應(yīng)激水平。

（2）規(guī)律有氧運動顯著上調(diào)IL-10的表達(dá)，降低肝臟的炎癥反應(yīng)。（3）有氧運動上調(diào)肝臟自噬速率，對早期酒精性肝病起到保護(hù)代償作用，后期穩(wěn)定自噬速率，抑制腫瘤的發(fā)展。總之，有氧運動可通過以上作用改善和緩解酒精攝入誘導(dǎo)的肝臟損傷，抑制酒精性肝病的惡化和發(fā)展。

對于有氧運動對酒精性肝病保護(hù)的研究，選擇何種具體方式和負(fù)荷的運動來誘導(dǎo)合適的肝臟、線粒體自噬水平和提高相應(yīng)的抗氧化系統(tǒng)，以達(dá)到應(yīng)對酒精性肝病的保護(hù)作用，使得保護(hù)作用最大化而不是過度運動造成傷害，是未來研究的重點之一。因為氧化應(yīng)激、自噬和線粒體之間的生理機能并不是孤立的，其各自既在酒精性肝病的代謝中起到重要的作用，三者之間也是相互影響關(guān)聯(lián)的，同時自噬速率和活性氧含量又具有保護(hù)和損傷的雙重性。因此，在進(jìn)行研究梳理時，應(yīng)該以自噬水平具體處在何種速率和氧化產(chǎn)物的含量，如何才算是線粒體自噬的穩(wěn)態(tài)作為切入點進(jìn)行深入的研究，深入探討三者橋梁的具體關(guān)系和機制。此外，對于有氧運動對于酒精性肝病的保護(hù)特點在進(jìn)一步的區(qū)分和細(xì)化后，將對其相互影響規(guī)律有更深的認(rèn)識。

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①基金項目：廣西壯族自治區(qū)研究生教育創(chuàng)新計劃項目（項目名稱：不同運動強度對急性酒精性損傷細(xì)胞自噬的影響和

機制研究，項目編號：XYCSW2018013）。

作者簡介：黃文華（1994—），男，漢族，廣西柳州人，碩士生在讀，研究方向：運動與健康促進(jìn)。

通訊作者：彭峰林（1969—），男，漢族，湖南雙峰人，博士，教授，研究方向：運動適應(yīng)的生物學(xué)機制，E-mail：

149127590@qq.com。