替諾福韋在慢性乙型肝炎經治患者中的應用優勢

文.鄭嶸炅 魯曉擘（新疆醫科大學第一附屬醫院）

目前國內用于抗乙型肝炎病毒（HBV）感染的核苷（酸）類似物主要有替諾福韋（TDF）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（Ldt）、阿德福韋酯（ADV）、拉米夫定（LAM），其中替諾福韋和恩替卡韋因可快速強效抑制乙型肝炎病毒復制、耐藥率低以及不良反應發生率低，被各國肝病學會指南推薦為治療慢性乙型肝炎（CHB）的一線藥物。替諾福韋被推薦首選用于替比夫定或拉米夫定應答欠佳或者耐藥的經治患者的挽救治療。

2015年WHO慢性HBV感染預防、關懷和治療指南建議： 對于確診或懷疑對拉米夫定、ETV、ADV或替比夫定耐藥（如有既往用藥史或原發無應答）的患者, 推薦改用TDF。2015年我國慢乙肝防治指南建議：對于已經開始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后病毒定量＞300拷貝/mL，改用TDF或加用ADV治療。2017年EASL臨床實踐指南明確不推薦LAM、ADV和LdT治療初治CHB患者。2018年AASLD慢乙肝指南建議：非首選藥物拉米夫定或替比夫定治療期間出現病毒學突破的患者，換用或加用TAF或TDF。非首選藥物阿德福韋治療期間出現病毒學突破的患者，換用或加用ETV、TAF或TDF。

一、TDF 在拉米夫定經治患者中的應用

對于出現LAM耐藥的患者，既往常選擇聯合阿德福韋酯進行挽救治療，可以有效抑制對大多數耐藥患者體內的病毒復制，但存在以下問題：1、HBV DNA高水平復制的CHB患者抗病毒作用起效較慢，需要48周的觀察期；2、長期用藥有增加腎臟損害風險（主要為阿德福韋酯副作用）；3、對于有生育要求的育齡期婦女，阿德福韋酯不能作為阻斷藥物。

對于LAM耐藥的患者，給予替諾福韋抗病毒治療比聯合用藥存在如下優勢：1、可以盡快抑制病毒在患者體內復制，抗病毒起效時間遠遠短于“雙賀”方案（拉米夫定聯合阿德福韋酯），可以盡快減輕肝內炎癥反應，降低進展至肝衰竭、肝硬化風險；2、研究結果顯示，替諾福韋單藥治療可以較好地治療耐藥患者；3、替諾福韋單藥比拉米夫定聯合阿德福韋酯治療方案，具有更好的經濟優勢，藥物性價比更高；4、被美國FDA批準為妊娠期間安全程度的B類藥物，可用于孕婦母嬰阻斷，解決了拉米夫定耐藥患者無藥可用的難題；5、替諾福韋發生腎臟的損害的風險遠低于阿德福韋，長期用藥安全性優于阿德福韋酯。對于拉米夫定耐藥的患者單用替諾福韋要遠遠優于拉米夫定聯合阿德福韋酯的兩聯方案，對于拉米夫定耐藥的經治患者應首選替諾福韋。

二、TDF在替比夫定經治患者中的應用

替比夫定耐藥的患者，既往的挽救方案為聯合阿德福韋酯進行治療，但抗病毒療效欠佳。替比夫定不良反映高，臨床研究顯示：治療52周和104周時發生肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5%和12.9%。治療2年肌病的發生率為0.3%～0.88%；治療4年肌肉相關不良事件報告總數為4%，其中肌痛3%，肌炎1%。目前已推薦TDF為替比夫定經治患者的首選替換藥物。

三、TDF耐藥發生率較低

核苷（酸）類似物只能抑制病毒復制，隨著用藥時間的延長出現耐藥的風險也隨之越大。但尚無明確的TDF臨床耐藥報道。CHB患者應用TDF治療8年, 未檢測到TDF耐藥發生。對LAM、ADV或ETV耐藥或應答不佳等NA經治患者轉換至TDF治療, 均未檢測到TDF耐藥發生。

對其他核苷（酸）類似物（恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定和阿德福韋酯）單藥耐藥甚至多重耐藥的CHB患者應用TDF單藥治療, 可獲得滿意的抗病毒效果，并且沒有觀察到治療誘發的TDF耐藥。

四、TDF長期治療的安全性良好

患者長期使用核苷（酸）類似物治療還應警惕不良反應的發生，替比夫定主要發生肌炎/橫紋肌溶解、乳酸酸中毒，拉米夫定最常見的不良反應為乳酸酸中毒。替諾福韋在長期治療過程中，2.2%的患者發生血肌酐升高 ≥0.5 mg/dL，1%的患者發生肌酐清除率低于50 mL/min，長期用藥的患者應警惕腎功能不全和低磷性骨病的發生，目前的數據顯示使用TDF長期治療安全性良好。