肝纖維化程度是脂肪性肝病預后的關鍵

文.袁平戈

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是全球最常見的慢性肝病，我國近年來幾個地區調查顯示，NAFLD患病率約30%,其中10%～30%為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。NAFLD現已取代慢性乙型肝炎成為我國最常見慢性肝病，對人民健康和社會發展構成嚴重危害。

1、非酒精性脂肪性肝病是進展緩慢的非良性疾病

NAFLD包括非酒精性單純性肝脂肪變（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NAFLD相關肝硬化和肝細胞癌。NAFLD患者起病隱匿且肝病進展緩慢，NAFLD患者隨訪10～20年肝硬化發生率僅為0.6%～3%，但NASH患者中10～15年內肝硬化發生率高達15%～25%。我國專家報道，152例肝活檢證實的NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%；另一項101例肝活檢證實的NAFLD患者中，NASH和肝硬化分別占54%和3%。合并代謝綜合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）的NAFLD患者通常肝組織學損害嚴重，NASH和進展性肝纖維化檢出率高。30%～75%的隱源性肝硬化歸因于NASH。NASH患者總死亡率增加35%～85%、肝病死亡率增加9～10倍。年齡＞50歲、肥胖（特別是內臟性肥胖）、高血壓、T2DM、ALT增高、AST與ALT比值＞1以及血小板計數減少等指標是NASH和進展性肝纖維化的危險因素。

NAFLD患者是T2DM的高危人群，可使T2DM的發病風險增加33%～5.5倍。上海中山醫院高鑫教授報道，對300例無T2DM的NAFLD患者進行口服葡萄糖耐量試驗，有50%的人達到診斷糖尿病標準。NAFLD不僅增加了T2DM的患病，并且能預測未來發生T2DM的風險，T2DM人群中NAFLD的患病率高達60%～80%。T2DM的患者中，NASH占63%～78%；進展性肝纖維化占22%～34%。 T2DM促 使 NAFLD向NASH、肝纖維化、甚至肝癌進展。上海中山醫院對721例住院2型糖尿病伴NAFLD患者研究顯示，有5/6的2型糖尿病伴NAFLD患者存在肝纖維化。NAFLD與肝細胞癌（HCC）之間有因果關系，NAFLD患者發生HCC的風險是無脂肪肝者的7.62倍，進展期纖維化會增加NAFLD患者HCC和其他癌癥的發生風險。NAFLD患者可在無肝硬化的肝臟發生HCC，多發于男性及患有MetS的人群。NAFLD患者發生HCC主要危險因素有：肝硬化、老年人、肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病。輔助因素有：飲酒、丙型肝炎病毒感染、性別（男多于女）、家庭因素。2018年美國肝病學會年會資料顯示：NAFLD患者多種惡性腫瘤發生風險均升高，其中肝癌增加4倍、胃癌增加3.5倍、胰腺癌增加2.7倍、肺癌增加2倍。NAFLD患者最常見的3種癌癥為乳腺癌（發生率為147/10萬人-年）、前列腺癌（發生率為124/10萬人-年）、結腸癌（發生率為65/10萬人-年）。

Lawlor等對NAFLD和心血管疾?。–VD）的關系作了薈萃分析，結果顯示：（1）NAFLD患者CVD發生率增高；（2）NAFLD是C V D額外的危險因素；（3）NAFLD患者CVD是主要死亡原因，超過肝臟相關死亡。14年前瞻性研究顯示NAFLD患者心血管疾病死亡率是一般人群的12.6倍。

NAFLD、T2DM、CVD、慢性腎臟疾病（CKD）擁有共同的危險因素，均與內臟性肥胖、糖代謝異常、胰島素抵抗（IR）、血脂異常、高尿酸血癥等有關。NAFLD在CKD的發生、發展中扮演了重要的角色。NAFLD患者的C K D年發病率約為1.2%。NAFLD的嚴重程度與慢性腎臟病顯著相關。對174例經肝活檢證實為NAFLD患者的研究中，24例（14%）出現CKD。NASH組的CKD患病率為21%，明顯高于NAFL組的6%。表明脂肪肝炎癥和纖維化程度越重，腎功能損害的風險越高。

NAFLD可使50歲以上患者壽命縮短4年，50歲以下者則為10年。

2、肝纖維化程度是NAFLD預后的關鍵

NAFLD患者肝病進展速度主要取決于肝組織學病理類型。2011年美國美國國立衛生研究院Angulo教授第一次在世界權威刊物“肝臟”上詳細報道了NAFLD與肝纖維化預后的關系，指出：肝纖維化程度是預測NAFLD進展的重要指標，進展性肝纖維化是影響肝病死亡的重要因素。有研究顯示：與沒有纖維化的NAFLD患者（F0）相比，有纖維化的脂肪肝患者死亡風險增加，且隨著纖維化嚴重程度增加而增加。纖維化程度：F1、F2、F3和F4患者全因死亡風險分別增加1.58、2.52、3.48和6.4倍；肝相關死亡風險分別增加1.41、9.57、16.69和42.3倍。初次就診時NAFLD早期、中期纖維化患者，分別隨訪5年和12年，發展為晚期肝纖維化者；早期纖維化患者分別為1.6%和9.3%，中期纖維化患者分別為：20.3%和48.5%，說明纖維化嚴重度是NAFLD患者預后的決定因素。

最近英國一項研究表明，NAFL也可以發生迅速進展。108例接受肝活檢的NAFLD患者，基線時，81例為NASH患者，27例為NAFL患者，再次肝活檢的中位數間隔時間為6.6年，45例（42%）患者發生纖維化進展，43例（40%）患者纖維化無變化，只有20例（18%）患者纖維化減輕。NAFL與NASH患者相比，肝纖維化進展的比例，并無顯著差異，NAFL患者有44%進展至NASH，有22%進展至3期纖維化。2型糖尿病是肝纖維化進展的預測因素。NAFLD活動度評分（NAS）較低的患者仍然有可能發展為肝硬化。

一項多國隊列研究表明，纖維化嚴重度是進展期NAFLD患者病因特異性死亡的決定因素。該項研究納入458例經活檢證實為橋接纖維化（F3，159例）或代償期肝硬化（F4，299例）的NAFLD患者。隨訪期間，橋接纖維化患者每年發生血管事件和肝外癌癥的比例分別為0.9%和1.2%，在代償期肝硬化患者中，每年發生死亡或需要肝移植的比例分別為2.1%和11.1%，發生肝臟失代償的比例分別為3.3%和15.6%，發生HCC的比例分別為1.8%和4.7%。認為，NAFLD肝硬化患者的主要死因為肝臟相關事件，而橋接纖維化患者的主要死因為肝外癌癥和心血管事件。全因死亡特別是肝病死亡風險隨著肝纖維化的出現及程度加重而顯著增加。但NAFLD患者的肝纖維化進展速度較為緩慢，肝纖維化平均7至10年進展一個等級。

美國肝病學會共同主席McCullough教授2014年在國際消化會議報告中指出：NAFLD治療的關鍵是：明確有無脂肪性肝炎和有無進展性肝纖維化。所以NAFLD患者評估肝臟有無炎癥、進展性纖維化，是決定治療、判斷預后的關鍵。

肝纖維化的治療包括：病因治療與抗肝纖維化治療。病因治療是抗肝纖維化的首要環節，但病因治療并不能解決所有問題。肝纖維化的治療，目前西醫沒有特效藥，治療希望在中醫。