抗肝纖維化的治療

文.朱亭亭 幸鷺 劉成海（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病研究所）

肝纖維化是許多病因如肝炎病毒、酒精、藥物、血吸蟲(chóng)等引起的慢性肝病的進(jìn)展期病理改變，其病理結(jié)局為肝硬化，導(dǎo)致門(mén)靜脈高壓與肝細(xì)胞功能減退，臨床可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水等失代償期癥狀及并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命健康。而且，肝硬化后期患者的醫(yī)療費(fèi)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他慢性肝病患者，給患者家庭與社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。越來(lái)越多的研究證實(shí)不僅肝纖維化，且一定程度的肝硬化都是可逆的。

一、肝纖維化病因治療

祛除病因是肝纖維化的首要治療方法，可減輕肝臟持續(xù)損傷，從而促進(jìn)纖維化肝組織的修復(fù)。如慢性乙型肝炎患者應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)抗病毒治療，部分患者可出現(xiàn)肝纖維化甚或肝硬化逆轉(zhuǎn)。但有效抑制乙肝病毒對(duì)肝纖維化的作用有限，研究顯示，拉米夫定、恩替卡韋治療1年的肝纖維化改善率為35%～39%；如果初始抗病毒時(shí)肝纖維化顯著（≥F3），即使延長(zhǎng)療程至5～10年，仍有1/3患者肝纖維化未能改善；不少患者在有效控制病毒復(fù)制后，肝纖維化、肝硬化依然存在甚或進(jìn)一步發(fā)展。丙肝患者清除HCV獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后，僅有53%的患者能夠獲得組織學(xué)的逆轉(zhuǎn)，而未獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的患者，僅有19%的人群肝纖維化能夠得到穩(wěn)定控制。且尚有許多慢性肝病缺乏有效的病因治療措施，如非酒精性脂肪肝、原發(fā)性膽汁性膽管炎、遺傳代謝性肝病等目前無(wú)法完全消除病因，肝纖維化是治療重要觀察終點(diǎn)。

二、抗炎保肝治療

慢性炎癥反應(yīng)是纖維化形成與發(fā)展的前提因素，抑制肝臟炎癥、保護(hù)肝細(xì)胞和抗氧化是抗肝纖維化的另一重要措施，肝細(xì)胞保護(hù)、抗炎、抗氧化及利膽類(lèi)藥可能對(duì)抗肝纖維化有一定的治療作用。甘草制劑有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可明顯改善肝組織炎癥和纖維化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示抗氧化能抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1的表達(dá)和肝星狀細(xì)胞的活化，從而延緩肝纖維化的形成。研究顯示雙環(huán)醇對(duì)非酒精性脂肪性肝炎患者有抗纖維化的作用。

三、針對(duì)纖維增生沉積的抗肝纖維化治療

病因治療及抗炎保肝主要針對(duì)肝纖維化的病因與早期病變，進(jìn)展期和顯著肝纖維化期及肝硬化期均需要針對(duì)纖維增生沉積的抗肝纖維化治療。目前這方面的治療主要是中醫(yī)中藥。常用中成藥與經(jīng)驗(yàn)方有：扶正化瘀片/膠囊、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、大黃蟲(chóng)丸、強(qiáng)肝膠囊等。

臨床研究顯示，以肝組織學(xué)病理為主評(píng)價(jià)扶正化瘀方的抗肝纖維化療效與安全性。結(jié)果示扶正化瘀方治療后優(yōu)于對(duì)照組，纖維化逆轉(zhuǎn)率達(dá)52%，且肝組織炎癥活動(dòng)度、肝纖維化血清標(biāo)志物也明顯改善，無(wú)明顯不良反應(yīng)。針對(duì)丙型肝炎肝纖維化的美國(guó)2期臨床試驗(yàn)表明：扶正化瘀片對(duì)HCV基因I型、對(duì)干擾素不應(yīng)答的難治性慢性丙型肝炎肝纖維化患者有良好的安全性和藥物耐受性，對(duì)阻止肝組織纖維化的發(fā)展有良好作用趨勢(shì)。復(fù)方鱉甲軟肝片證實(shí)有改善肝組織纖維化與炎癥作用。安絡(luò)化纖丸采用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、安慰劑試驗(yàn)研究，結(jié)果試驗(yàn)組有效53.7%，安絡(luò)化纖丸明顯優(yōu)于對(duì)照組。

我們?cè)肕eta分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了核苷(酸)類(lèi)抗病毒藥物與扶正化瘀膠囊聯(lián)合應(yīng)用對(duì)乙肝肝纖維化的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋相比單用恩替卡韋能更好逆轉(zhuǎn)肝纖維化。我們開(kāi)展的十二五傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)，即是針對(duì)乙肝早期肝硬化的“初治”與“經(jīng)治”患者進(jìn)行扶正化瘀片聯(lián)合恩替卡韋的聯(lián)合治療，結(jié)果表明：中西藥聯(lián)合可提高乙肝肝硬化初治患者的肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)，且減少乙肝肝纖維化的進(jìn)展；能夠促進(jìn)恩替卡韋（ entecavir,ETV）經(jīng) 治 、HBV DNA陰性、但依然高度肝纖維化患者的肝組織逆轉(zhuǎn)；扶正化瘀片與ETV聯(lián)合應(yīng)用安全，不良反應(yīng)輕微。

以復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋評(píng)價(jià)對(duì)抗乙肝肝纖維化的臨床療效和安全性。結(jié)果表明，聯(lián)合組逆轉(zhuǎn)肝纖維化達(dá)59.6%，顯著高于單純ETV治療；對(duì)于代償期肝硬化，聯(lián)合組的肝纖維化逆轉(zhuǎn)率也明顯高于單純ETV組。黃志杰等觀察恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸治療慢性乙肝肝纖維化的臨床療效，結(jié)果顯示：恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸能夠改善乙肝肝纖維化患者的血清肝纖維化指標(biāo)與肝功能。