虎七散聯(lián)合化療治療中晚期痰瘀互結(jié)型食管癌的臨床研究

馬純政，屈帥勇，李洪霖，劉亞南，呂默涵，徐偉玲，馮保榮，李吉磊，許彥超，邵帥，任娟，陳夢(mèng)利，馬希佳，鄭玉玲

1.河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000

食管癌是我國(guó)較常見的惡性腫瘤之一。依據(jù)中國(guó)腫瘤登記數(shù)據(jù)，2014年中國(guó)新發(fā)食管癌約25.8萬例，居各部位癌癥發(fā)病率第六位；因食管癌死亡約19.3萬例，居各部位癌癥死亡率第四位[1]。手術(shù)、放療、化療仍是食管癌最主要的治療措施；對(duì)于中晚期食管癌，中醫(yī)藥通過辨證論治逐漸顯示了其特有的作用。虎七散為第一批全國(guó)名老中醫(yī)李修五教授的經(jīng)驗(yàn)方，該方祛邪力強(qiáng)，可以增加食管癌的治療效果[2]。筆者團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用該方治療痰瘀互結(jié)型食管癌取得了明顯的療效，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象與方案設(shè)計(jì)

選擇2017年8月1日～2018年3月31日在河南省中醫(yī)院腫瘤科、河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腫瘤科及河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科診治的Ⅲ～Ⅳ期辨證為痰瘀互結(jié)型的食管鱗癌患者，共納入病例86例。本研究為臨床觀察研究，采用多中心隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)方法。將研究對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各43例。陽性對(duì)照，不設(shè)盲。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有受試患者經(jīng)過明確病理診斷后確診為食管鱗癌。TNM分期參考2017年國(guó)際抗癌聯(lián)盟（AJCC）最新版食管癌TNM分期（第8版）標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2011年中國(guó)中醫(yī)藥出版社出版普通高等教育“十一五”國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材《中醫(yī)腫瘤學(xué)》制定“痰瘀互結(jié)證”的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

主癥：①吞咽困難，甚則飲水難下，食入即吐；②胸背疼痛；③舌質(zhì)暗紅，少津或有瘀斑瘀點(diǎn)；次癥：①嘔吐粘痰；②大便燥結(jié)；③小便黃赤；④肌膚甲錯(cuò)；⑤嘔吐帶血；診斷：具備主癥2項(xiàng)，或者主癥1項(xiàng)加次癥3項(xiàng)。至少經(jīng)2位副主任級(jí)別醫(yī)師判定后，方可入組。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均經(jīng)病理確診，不能手術(shù)、放療或拒絕手術(shù)、放療的Ⅲ-Ⅳ期鱗癌患者或治療后復(fù)發(fā)且近3個(gè)月未行放化療的鱗癌患者；③性別不限，年齡18～75歲；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3月者；⑤卡氏（karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥60分；⑥化療前血常規(guī)和心、肝、腎功能正常；⑦至少具有一個(gè)符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶；⑧患者在知情同意的情況下，自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠及哺乳期婦女；②患有精神病，難以配合治療者；③對(duì)藥物過敏者；④有嚴(yán)重消化道、肝、腎、心臟和造血系統(tǒng)疾病者；⑤飲水難下，食入即吐者；⑥無明確病理診斷者；⑦既往含TP方案化療無效者；⑧已參加其他臨床研究者。

1.5 治療方案

1.5.1 具體方案

TP方案：紫杉醇注射液（PXT，北京雙鷺?biāo)帢I(yè)批號(hào)：H20066640），150 mg/m2ivgtt，d1；注射用順鉑（DDP，齊魯制藥批號(hào)：H37021357），75 mg/m2，ivgtt，d2。21天為1周期。

虎七散：壁虎150 g，三七粉50 g，郁金90 g，瓦楞子50 g，瓜蔞30 g，乳香30 g，將其混合均勻。每次4 g，每日兩次，空腹溫開水送服。（中藥由河南省中醫(yī)院中藥房提供，將中藥粉完全混合均勻后，中藥密封袋封裝，每袋4 g。需保證中藥為同批次采購。）

治療組采用加味虎七散聯(lián)合TP方案化療；對(duì)照組采用TP方案化療。

療程：所有病例需完成化療方案≥3個(gè)周期；虎七散在化療期間一直服用，若需停藥則不超過3天。若治療過程中病情明顯快速進(jìn)展則終止研究及中西醫(yī)治療。

1.5.2 合并用藥

在研究期間根據(jù)需要可伴隨使用的藥物及使用情況如下：化療方案引起的不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、骨髓抑制反應(yīng)、肝腎毒性等，可對(duì)癥治療。所有同時(shí)使用的藥物均應(yīng)在CRF表上記錄，并予以說明。

研究期間不可使用其它抗腫瘤治療，如放療、靶向藥物及其他具有抗腫瘤作用的中成藥等。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 主要觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

①無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）

評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）：病灶最長(zhǎng)徑之和與基線狀態(tài)比較增加20%，或出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶。參照“RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2000年）”[4]。

評(píng)定方法：以CT掃描作為病灶基線評(píng)估和后續(xù)測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)瘤體進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

首次治療前觀察。治療期間每2周期觀察一次。隨訪期內(nèi)每2月觀察一次。隨訪截止日期為2019年2月1日。

②疾病控制率（disease control rate，DCR）：疾病控制率為（CR+PR+SD/CR+PR+SD+PD）×100%。

評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照“RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2000年）”[4]。

評(píng)定方法：以CT掃描作為病灶基線評(píng)估和后續(xù)測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)瘤體進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。

首次治療前觀察，治療期間每2周期觀察1次并進(jìn)行評(píng)估。

③臨床癥狀

觀察中醫(yī)治療對(duì)患者臨床癥狀，如吞咽困難，胸背疼痛，飲水難下，食入即吐，大便燥結(jié)，小便黃赤，形體消瘦，肌膚甲錯(cuò)，舌質(zhì)暗紅，少津或有瘀斑瘀點(diǎn)等癥狀的改善情況。

評(píng)定指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的吞咽、胸痛、嘔吐、舌質(zhì)暗紅、少津或有瘀斑瘀點(diǎn)等中醫(yī)癥狀的相關(guān)評(píng)分計(jì)算評(píng)分[5]。

評(píng)價(jià)方法：治療前后癥狀總積分情況比較。每周期治療前及治療后均觀察、記錄。

1.6.2 次要觀察指標(biāo)

KPS評(píng)分、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害以及神經(jīng)毒性等。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用均值、標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布用四分位數(shù)P50（P25，P75）描述。對(duì)樣本資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)分析，對(duì)于偏態(tài)資料或未知分布類型的資料可用非參數(shù)檢驗(yàn)；對(duì)無進(jìn)展生存期進(jìn)行生存分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般基線資料

治療組中男性31人，女性12人，病理分期為Ⅲ期的共7人，Ⅳ期36人，平均年齡為60.49±6.31歲，既往經(jīng)過化療19人，未經(jīng)過化療24人；對(duì)照組中男性33人，女性10人，Ⅲ期9人，Ⅳ期34人，平均年齡為63.14±6.77歲，既往經(jīng)過化療22人，未經(jīng)過化療21人。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組研究患者在性別、年齡、化療史等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），兩組具有可比性。無脫落病例。

2.2 無進(jìn)展生存期（PFS）

用Kaplan-Meier法繪制兩組病例的PFS曲線，如圖1所示，在大部分時(shí)間點(diǎn)治療組的累積函數(shù)要高于對(duì)照組，治療組中位PFS為6.8（4.464～9.136）月，對(duì)照組中位PFS為4.8（2.469～7.131）月。治療組中位PFS高于對(duì)照組，用Log-rank檢驗(yàn)對(duì)兩組PFS進(jìn)行比較，χ2＝2.137，P=0.144，表明兩組生存曲線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 疾病控制率（DCR）

通過卡方檢驗(yàn)對(duì)兩組患者DCR進(jìn)行分析。如表1所示，治療組DCR為81.4%，高于對(duì)照組60.5%，表明治療組DCR明顯高于對(duì)照組，且兩組DCR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）。

2.4 臨床癥狀積分

治療前兩組以下主要證候積分，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組和對(duì)照組治療后吞咽困難、嘔吐痰涎和嘔吐帶血中醫(yī)證候積分均較治療前下降明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后兩組中醫(yī)證候積分差值比較，治療組治療后的各項(xiàng)中醫(yī)證候積分較對(duì)照組下降得更多，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

圖1 兩組患者的無進(jìn)展生存期比較Figure 1 Comparison of progression-free survival in the two groups

表1 兩組患者疾病控制率的比較Table 1 Comparison of disease control rate in the two groups

治療組癥狀總積分治療后與治療前相比下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；對(duì)照組癥狀總積分治療后與治療前相比下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。兩組患者治療后癥狀總積分比較，治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 治療前后兩組患者各項(xiàng)癥狀積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of symptom score before and after treatment between the two groups（±s，分）

表2 治療前后兩組患者各項(xiàng)癥狀積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of symptom score before and after treatment between the two groups（±s，分）

注：與本組治療前比較，①P＜0.05；治療后兩組差值比較，②P＜0.05。

項(xiàng)目吞咽困難胸背疼痛嘔吐痰涎嘔吐帶血大便燥結(jié)肌膚甲錯(cuò)治療前治療后對(duì)照組0.76±0.327 0.74±0.613 0.71±0.514 0.68±0.329 0.68±0.315 0.81±0.662治療組1.32±0.821 1.04±0.643 1.89±0.549 1.41±0.312 1.11±0.131 1.72±0.673對(duì)照組1.12±0.125 1.13±0.867 1.21±0.412 1.63±0.143 1.16±0.753 1.31±0.431治療組0.42±0.512①②0.61±0.751②0.38±0.321①②0.33±0.112①②0.55±0.811②0.71±0.562②

表3 兩組患者治療前后癥狀總積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of symptom scores before and after treatment between the two groups（±s，分）

表3 兩組患者治療前后癥狀總積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of symptom scores before and after treatment between the two groups（±s，分）

P項(xiàng)目治療組對(duì)照組t/Z P治療前9.81±1.55 9.47±1.66 1.011 0.315治療后6.37±1.49 8.21±1.35 1.204＜0.01 t/Z-11.789-4.751＜0.01＜0.01----

2.5 KPS評(píng)分

治療組治療后較治療前比較評(píng)分明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；對(duì)照組治療后較治療前比較評(píng)分升高不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療后KPS評(píng)分比較，治療組較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of KPS before and after treatment between the two groups（±s，分）

表4 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（±s，分）Table 4 Comparison of KPS before and after treatment between the two groups（±s，分）

Z P項(xiàng)目治療組對(duì)照組-4.773-1.614＜0.01 0.107 t P治療前72.91±6.56 72.72±6.83 0.129 0.898治療后80.56±8.70 74.91±11.18 2.617 0.011----

2.6 毒副反應(yīng)

治療組較對(duì)照組比較，血液系統(tǒng)毒性（WBC、PLT）、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、肝腎功能損害等方面的差異不明顯，且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示治療組未能明顯降低毒副反應(yīng)的發(fā)生。

表5 兩組患者各項(xiàng)毒副反應(yīng)比較（例）Table 5 Comparison of side effects between the two groups（n）

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，證型是疾病發(fā)生發(fā)展過程中某一個(gè)階段的病理屬性的總結(jié)。痰瘀互結(jié)型是食管癌的常見證型，尤其多見于術(shù)前及放化療前的中晚期病人。司富春等[6]統(tǒng)計(jì)了1979年至2011年食管癌診治的文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)得出食管癌證型13個(gè)，其中痰氣交阻最常見，痰瘀互結(jié)、氣虛陽微各占14.1%，氣滯血瘀、脾虛氣滯也較為多見。王瑞[7]通過回顧性研究120例食管癌患者病例資料，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)證在食管癌患者放化療前后中醫(yī)證型分布占比分別位居第一和第二，均超過30%。孫桂芝[8]認(rèn)為痰瘀互結(jié)證多見于食管癌后期，痰阻和血瘀病機(jī)貫穿始終，所以治療上無論何種證型都要適當(dāng)應(yīng)用化痰消瘀藥物。

虎七散是李修五治療食管癌的經(jīng)驗(yàn)方，由壁虎、三七等中藥調(diào)配而成，臨床療效肯定。虎七散中壁虎為君，通絡(luò)止痛、解毒散結(jié)；三七、郁金為臣，行氣消瘀、解郁止痛；瓦楞子、瓜蔞、乳香共為佐使，化痰散結(jié)、散瘀止痛。全方共奏行氣化瘀，消痰軟堅(jiān)，解毒止痛之功。李修五認(rèn)為痰瘀氣滯證雖然多見于食管癌早期，但是瘀血和頑痰等病理產(chǎn)物貫穿疾病的始終，故無論辨為何種證型，均可根據(jù)患者體質(zhì)強(qiáng)弱配以適量虎七散。

本研究結(jié)果顯示，在提高PFS（6.8個(gè)月vs4.8個(gè)月）方面治療組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是兩者差值能夠在一定程度上反應(yīng)虎七散聯(lián)合TP方案有提高患者PFS的趨勢(shì)，可能在擴(kuò)大樣本量后會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在DCR（81.4%vs60.5%）方面兩組差異明顯，提示臨床治療中選擇虎七散聯(lián)合化療能有較好的療效。臨床癥狀積分及KPS評(píng)分方面比較，治療組與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組能夠明顯改善患者臨床癥狀，提升患者健康狀態(tài)。

在改善癥狀方面，虎七散聯(lián)合TP方案具有顯著的優(yōu)勢(shì)，尤其在改善吞咽困難、嘔吐帶血以及嘔吐痰涎等方面療效突出；在緩解胸背疼痛等方面優(yōu)勢(shì)不明顯；在治療嘔吐痰涎方面，對(duì)照組治療后積分升高，提示化療可使嘔吐痰涎加重，而治療組雖然治療前后積分變化不大，但是兩組治療后差異明顯，提示中藥能夠減少化療引起的痰涎生成。

在改善化療毒副反應(yīng)方面，虎七散聯(lián)合TP方案無顯著優(yōu)勢(shì)。對(duì)照組出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少6例（Ⅲ度5例，Ⅳ度1例），Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應(yīng)8例（Ⅲ度7例，Ⅳ度1例），Ⅲ度脫發(fā)2例。治療組中出現(xiàn)Ⅲ度白細(xì)胞減少4例，Ⅲ度惡心嘔吐3例，Ⅲ度脫發(fā)1例。兩組對(duì)比，治療組出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒副作用的例數(shù)少于對(duì)照組。另外，治療組與對(duì)照組出現(xiàn)的毒副反應(yīng)項(xiàng)目相同，未出現(xiàn)其它不適反應(yīng)，提示虎七散臨床應(yīng)用中有一定的安全性。

總之，虎七散聯(lián)合TP方案在治療痰瘀互結(jié)型Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者時(shí)，能夠明顯提高疾病控制率，減輕吞咽困難、胸背疼痛、嘔吐帶血或嘔吐痰涎、大便燥結(jié)、肌膚甲錯(cuò)等癥狀，具有提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期和減少Ⅲ～Ⅳ度毒副反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，可在臨床中推廣使用。