惡性黑色素瘤的個體化靶向治療進展

陳述　高麗

[摘要]：惡性黑色素瘤（MalignantMelanoma，MM）的發病率低，但其生長迅速，易轉移，惡性程度高，預后極差，死亡率高。隨著分子生物學技術的發展，MM相關的分子生物學異常的研究的深人，MM的個體化靶向治療（BRAF抑制劑、MEK抑制劑、KIT抑制劑及貝伐珠單抗）逐漸進人臨床試驗階段，威羅菲尼、索拉菲尼、曲美替尼等已相繼被FDA批準用于MM的治療，但關于靶向藥物長期使用的安全性及耐藥，與化療、免疫治療的聯合治療方案問題，個體化靶向治療仍是治療MM的研究熱點。

[關鍵詞]：惡性黑色素瘤;靶向治療;突變

[中圖分類號]R73 [文獻標識碼]A [文章編號]2107-2306（2020）04-048-01

惡性黑色素瘤（MalignantMelanoma，MM）是來源于神經外胚層，發生在黑色素細胞的惡性腫瘤。MM的發病率較鱗狀細胞癌、基底細胞癌低，但其生長速度快，易轉移，惡性程度高，預后極差，死亡率高[1]。隨著分子生物學技術的發展，MM相關的分子生物學異常的研究的深入，MM的個體化靶向治療逐漸進人臨床試驗階段。現就MM相關分子靶向藥物研究現狀進行綜述。

1BRAF抑制劑

BRAF抑制劑分為兩大類，一類是BRAFV600E抑制劑，能夠選擇性抑制BRAFV60OE基因突變的黑色素瘤細胞的增殖，使細胞阻滯在G1期，而對BRAF野生型腫瘤細胞的增殖無明顯影響[2]。因此，BRAFV60OE抑制劑可作為攜帶BRAFV60OE突變基因的MM患者靶向化治療藥物[3]，如威羅菲尼（Vemurafenib，PLX4032）。2011年《新英格蘭醫學雜志》發表了威羅菲尼與達卡巴嗪單藥對照在晚期黑色素瘤BRAFV60OE基因突變患者中療效的多中心M期隨機對照研究結果。研究納入675例MM患者中Vemurafenib組的有效率約48.4%，而達卡巴嗪單藥組的有效率僅5.5%，所有的亞組分析均證實Vemurafenib明顯提高了患者的無復發生存和總生存期[4]。但關于vemurafenib治療MM患者的生存益處在后續隨訪中持續存在。

另一類是廣譜的RAF激酶抑制劑，對RAF各種同工酶、其他激酶如血管內皮生長因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等均有抑制作用[5]。

2MEK抑制劑

項關于MEK抑制劑曲美替尼（Trametinib）的III期臨床試驗隨機將322例BRAFV60OE基因突變MM的患者分組予以曲美替尼的治療、達卡巴嗪或紫杉醇單藥化療。該研究結果表明，與單藥化療相比，曲美替尼能夠更好地改善BRAFV600E基因突變的轉移性黑色素瘤患者無進展存活率及整體存活率。[6]BRAFV60OE基因突變的腫瘤細胞中，BRAFV60OE與MEK抑制劑合用可增加腫瘤細胞凋亡，阻止或延緩MEK-ERK的重新激活[7]，因此，對于MEK-ERK被重新激活的耐藥患者，給予MEK抑制劑也許能提高療效，預防或延遲患者耐藥性的產生。治療過程中需主要MEK抑制劑對正常細胞ERK的磷酸化亦有抑制作用，導致MEK抑制劑的組織毒性較大，從而限制了使用劑量，可能降低臨床效果[8]。

3KIT抑制劑

KIT基因是一種原癌基因，其編碼的跨膜糖蛋白是酪氨酸激酶受體家族成員之一。在一項I期臨床試驗中，21例轉移性MM患者接受KIT抑制劑伊馬替尼治療。人組患者KIT的表達均在25%以上，其中1例高達75%，結果這例高表達患者得到近乎完全緩解的療效，而其他患者則出現進展[24]。伊馬替尼對KIT基因突變的人群有較好治療效果。

4貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種以人血管內皮生長因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）為靶點的重組人源化單克隆抗體[10]。因為貝伐珠單抗包含了人源抗體的結構區和可結合VECF的鼠源單抗的互補決定區，利用其中的IgGl抗體與VEGF結合后阻斷生物活性，從而發揮抗腫瘤的作用。

5未來展望

①靶向藥物長期使用的安全性及耐藥;②靶向藥物及化療、免疫治療的聯合治療方案;③BRAF抑制劑治療MM雖然以被FDA批準，BRAF抑制劑目前仍是個體化靶向治療的研究熱點。

參考文獻

[1]覃冠平黑色素瘤36例臨床病理分析[J].吉林醫學，2011，32（21）：4431

[2] Halaban R， Zhang W， Bacchiocchi A， et al. PLX4032， a selective BRAFV 600E kinase inhibitor， activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research， 2010， 23（2）： 190-200.

[3] Halaban R， Zhang W， Bacchiocchi A， et al. PLX4032， a selective BRAF V600E kinase inhibitor， activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAFWT melanoma cells[J]. Pigment cell & melanoma research， 2010， 23（2）： 190-200.

[4] Chapman P B， Hauschild A， Robert C， et al. Improved survivalwith vemurafenib in melanoma withBRAF V600E mutation[J]. NewEngland Journal of Medicine， 2011， 364（26）： 2507-2516.

[5]范鳴.廣譜激酶抑制劑類抗腫瘤藥Regorafenib[J].藥學進展，2012，36（4）：11.

[6] Flaherty K T， Robert C， Hersey P， et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma[J]. New England Journal of Medicine， 2012， 367（2）： 107-114.

[7] Paraiso K H T， Fedorenko I V， Cantini LP， et al. Recovery of phospho-ERK activity allows melanoma cells to escape from BRAF inhibitor therapy[J]. British journal of cancer， 2010， 102（12）： 1724-1730.

[8]閆桂蕊，徐志建，王賀瑤等.基于靶標BRAF的抗腫瘤研究進展[J].藥學學報，2012，47（12）：1567-1574.

[9] Hodi F S， Friedlander P， Corless C L， et al. Major response to imatinib mesylate in KIT-mutated melanoma[J]. Journal of Clinical Oncology， 2008， 26（12）： 2046-205 l.

[10]PisacaneAМ，RisioM.VEGFandVEGFR-2immunohistochemistry in human melanocyticnaeviand cutaneousmelanomas[J]. Melanoma research， 2005， 15（1）： 39-43.