干細(xì)胞移植對(duì)卒中后功能重構(gòu)的網(wǎng)狀meta分析

王露露 高潤 劉莉

[摘要] 目的 探討腦卒中干細(xì)胞移植的有效性并分析不同方法對(duì)其功能重構(gòu)的影響。 方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Medline、the Cochrane library、中國知網(wǎng)和萬方、維普數(shù)據(jù)庫中關(guān)于干細(xì)胞移植改善腦卒中患者功能缺損的研究，檢索時(shí)間為建庫至2019年5月。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選評(píng)估文獻(xiàn)后，提取各組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分進(jìn)行合并分析。 結(jié)果 最終納入11項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)657例患者。直接meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組（生理鹽水或常規(guī)治療）比較，試驗(yàn)組（干細(xì)胞移植）NIHSS升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -2.37， 95%CI：（-2.79，-1.97），P < 0.05]。網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：不同干細(xì)胞移植方式療效：動(dòng)脈>靜脈+其他方式>非靜脈移植>靜脈組;不同干細(xì)胞移植時(shí)期療效：急性期>慢性期。 結(jié)論 腦卒中后移植干細(xì)胞有利于改善卒中患者受損功能，干細(xì)胞移植途徑、移植時(shí)間能夠影響卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞] 腦卒中;干細(xì)胞移植;功能缺損;meta分析

[中圖分類號(hào)] R743? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）06（b）-0091-05

The effect of stem cell transplantation on functional remodeling after stroke ： a network meta-analysis

WANG Lulu? ?GAO Run? ?LIU Li

Department of Brain Rehabilitation， Hospital Affiliated to Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210029， China

[Abstract] Objective To review the effect of stem cell transplantation in the treatment of neurologic deficit and different methods of cell transplantationon functional remodeling after stroke. Methods Control trails about the effect of stem cell transplantation on after neurologic deficitstroke were searched and evaluated from PubMed， EMbase， Medline， the Cochrane library， CNKI and WanFang， VIP database. The retrieval time was from the database to May 2019. After screening and evaluating the literatures according to the inclusion criteria， the national institutes of health stroke scale （NIHSS） scores of each group were extracted for combined analysis. Results A total of 11 studies with 567 participants totally were included. The results of direct meta-analysis showed that the scores of NIHSS in the experinrental group（stem cell transplantation） was higher than the control group（normal saline or conventional treatment）， the difference was statistically significant （MD = -2.37，95%CI：[-2.79，-1.97]， P < 0.05）. The results of network meta-analysis showed the efficacy of different cell transplantation methods： arterial > vein + other way > non-venous transplantation > vein and different period： acute > chronic. Conclusion Stem cell transplantation is beneficial to improve the impaired function for stroke patients， andthedifferent way and time of cell transplantation can affect the recovery of nerve function.

[Key words] Stroke; Stem cell transplantation; Functional deficit; Meta-analysis

腦卒中是我國致死和致殘的首要疾病，其中缺血性腦卒中占極大部分。而溶栓療法時(shí)間窗短、出血風(fēng)險(xiǎn)大，大多數(shù)患者無法取得良好的治療效果。卒中后外周血來源的干細(xì)胞遷移進(jìn)腦內(nèi)分化成神經(jīng)干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)為外源性干細(xì)胞移植治療腦卒中提供了希望[1]，近年來無論是干細(xì)胞移植的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，或是臨床應(yīng)用研究都取得了長足的進(jìn)步[2-3]。但是，要在臨床上廣泛開展，對(duì)于選擇干細(xì)胞移植時(shí)機(jī)、移植途徑、移植效果等認(rèn)識(shí)，仍需要系統(tǒng)的研究。本研究旨在探討干細(xì)胞移植治療腦卒中后功能缺損的效果并分析不同移植方法對(duì)腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

①納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入符合腦卒中診斷[4]、經(jīng)CT/MRI確認(rèn)的與干細(xì)胞移植相關(guān)的對(duì)照研究，排除嚴(yán)重認(rèn)知障礙不能配合、干預(yù)措施不合理、數(shù)據(jù)重復(fù)研究等。②干預(yù)方法：實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行干細(xì)胞移植;對(duì)照組注射安慰劑（生理鹽水等）或使用常規(guī)治療（藥物和/或康復(fù)治療）等。③結(jié)局指標(biāo)：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）。

1.2 檢索策略

數(shù)據(jù)庫選擇PubMed、EMbase、Medline、the Cochrane Library（https：//www.cochranelibrary.com）、中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)起止時(shí)間為從建庫至2019年5月。中文檢索詞包括：“移植干細(xì)胞”“外源性干細(xì)胞”“臍帶血干細(xì)胞”“間充質(zhì)干細(xì)胞”“腦缺血”等，英文檢索詞包括：“stem cells”“stroke”“cerebral infarction”“hemiplegia”等。

1.3資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名研究人員單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，納入符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)。如有分歧由第三方參與解決。資料提取主要為研究對(duì)象的基線數(shù)據(jù)、研究方法的一般特征、隨機(jī)分組與盲法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

①直接meta分析：采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析。若納入研究同質(zhì)（I2 < 50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則認(rèn)為研究存在異質(zhì)性，分析異質(zhì)性來源以排除臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。②網(wǎng)狀meta分析：使用Stata 15.0擬合一致模型進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，若各干預(yù)措施間形成閉環(huán)則需計(jì)算不一致因子（IF）及其95%置信區(qū)間（CI）評(píng)價(jià)各閉環(huán)的一致性。連續(xù)型數(shù)據(jù)變量運(yùn)用MD及95%CI表示，結(jié)果以兩兩比較森林圖顯示。計(jì)算各措施累計(jì)排名曲線面積（SUCRA）進(jìn)行排序，數(shù)值越高，療效越好。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

各數(shù)據(jù)庫檢索中、英文文獻(xiàn)共計(jì)2764篇，經(jīng)過篩選后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入11篇[5-15]文獻(xiàn)進(jìn)行meta合并分析，共計(jì)657例患者。見圖1。

2.2 納入研究一般情況

所有納入11篇[5-15]文獻(xiàn)均對(duì)納入研究患者的一般情況（年齡、性別、病程等）進(jìn)行說明，具有可比性。其余干細(xì)胞濃度、移植方式等見表1。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。文獻(xiàn)整體研究質(zhì)量較低。僅3項(xiàng)研究[8，13-14]進(jìn)行隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究[13]進(jìn)行分配隱藏，2項(xiàng)研究[13-14]進(jìn)行單盲。

2.3直接meta分析結(jié)果

總共10項(xiàng)研究[5-9，12-15]進(jìn)行的meta分析，合計(jì)樣本量569例。剔除對(duì)異質(zhì)性影響較大的研究[10]，meta合并結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，試驗(yàn)NIHSS評(píng)分升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -2.37，95%CI：（-2.79，-1.95），P < 0.01]。見圖2。

2.4 網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

2.4.1不同移植途徑? 納入10項(xiàng)研究[5-9，12-15]進(jìn)行分析。網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖見圖3。網(wǎng)狀meta結(jié)果顯示與對(duì)照組比較，各組NIHSS評(píng)分結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），組間比較結(jié)果顯示僅動(dòng)脈組與靜脈組NIHSS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。可能療效排序?yàn)椋簞?dòng)脈組>靜脈+其他方式組>非靜脈移植>靜脈組。見表3、圖3。

2.4.2 不同移植時(shí)間? 納入6項(xiàng)研究[6，8，12-15]進(jìn)行分析。直接meta分析結(jié)果顯示在急性期和慢性期，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較NIHSS評(píng)分差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見圖4。間接meta分析結(jié)果顯示干細(xì)胞急性期與慢性期移植后NIHSS評(píng)分差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD = -1.2，95%CI：（-2.63，0.23），P < 0.01]，排序結(jié)果顯示急性期>慢性期。見表4。

3 討論

細(xì)胞替代療法作為一種新的治療方法，對(duì)于干細(xì)胞移植的有效性及安全性一直是近幾年研究的要點(diǎn)。本研究系統(tǒng)分析干細(xì)胞移植后腦卒中患者神經(jīng)功能的變化，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植能夠改善卒中患者受損的神經(jīng)功能缺損。與之類似，F(xiàn)ang等[16]研究證明移植干細(xì)胞后NIHSS評(píng)分在3個(gè)月內(nèi)從12.20分左右降至5.60分左右，在2年后降至3分左右。此外，陳文明等[17]研究也發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植組NIHSS評(píng)分下降差值較對(duì)照更大。這些均提示干細(xì)胞移植治療卒中后神經(jīng)缺損的有效性。而就安全性而言，現(xiàn)有國內(nèi)外大量臨床試驗(yàn)中，與干細(xì)胞移植有關(guān)的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱[18-19]、頭痛[17，19]、癲癇[18，20]等，未報(bào)道干細(xì)胞移植患者出現(xiàn)神經(jīng)功能退化、卒中復(fù)發(fā)以及腫瘤形成等與干細(xì)胞移植相關(guān)的嚴(yán)重副作用。

然而現(xiàn)有臨床上應(yīng)用干細(xì)胞治療腦卒中的不同參數(shù)（移植時(shí)機(jī)、移植濃度等）移植未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究探討不同移植時(shí)間及方式對(duì)于干細(xì)胞移植治療腦卒中效果的影響。移植時(shí)間：本研究使用間接meta分析，結(jié)果顯示在急性期進(jìn)行干細(xì)胞移植改善卒中后神經(jīng)功能缺損療效可能優(yōu)于慢性期。但是對(duì)于急性期移植干細(xì)胞尚有疑問，一部分學(xué)者[21]認(rèn)為腦卒中后急性期局部組織缺血缺氧所致神經(jīng)組織壞死、釋放自由基等不利于外源性神經(jīng)干細(xì)胞存活。對(duì)此，有學(xué)者[22]提出移植時(shí)機(jī)的選擇應(yīng)與期望移植細(xì)胞起何種作用相對(duì)應(yīng)：如果以保護(hù)受損區(qū)域神經(jīng)元為目的，則推薦急性期移植;如果以促進(jìn)腦的自我修復(fù)（如神經(jīng)再生和血管內(nèi)皮增生、新生血管的形成等）為目的，則亞急性期移植可能比較合適。但是，不管選擇何種移植時(shí)機(jī)，現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)均未見明顯的與干細(xì)胞移植有關(guān)的不良反應(yīng)。移植途徑：本研究納入文獻(xiàn)移植方式主要有直接注入損傷病灶周邊、腰穿、靜脈注入、動(dòng)脈注入4種方式。網(wǎng)絡(luò)meta分析結(jié)果顯示動(dòng)脈>靜脈+其他方式>非靜脈移植>靜脈移植，可能與非靜脈注入的方式如經(jīng)顱定位損傷局部腦組織的生理平衡，局部促炎細(xì)胞等調(diào)節(jié)因子釋放，使移植干細(xì)胞存活率下降有關(guān)[23-25]。相比較而言，血管注入是現(xiàn)有干細(xì)胞移植中比較便捷、安全、臨床應(yīng)用較多的方式[26]。

綜上所述，本研究顯示腦卒中后移植干細(xì)胞有利于改善卒中患者受損功能，以及干細(xì)胞移植途徑、移植時(shí)間能夠影響卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)，其中急性期效果優(yōu)于慢性期，移植途徑中動(dòng)脈移植效果最好，靜脈移植效果最弱，但是無論是動(dòng)脈移植還是靜脈移植等，其改善腦卒中神經(jīng)缺損均優(yōu)于對(duì)照組。但是，本研究也存在納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，缺乏不同干預(yù)措施直接比較試驗(yàn)的局限性，未來尚需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

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