伊布替尼與氟達拉濱聯合環磷酰胺治療慢性淋巴細胞白血病的療效

劉婕妤 方智輝 李文克 易海峰

摘要：目的? 比較慢性淋巴細胞白血病患者采用伊布替尼靶向治療以及氟達拉濱聯合環磷酰胺化療治療的療效及安全性。方法? 選取2017年6月～2019年3月我院收治的有治療指征的慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者36例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組18例。對照組采用氟達拉濱聯合環磷酰胺化療治療，試驗組給予伊布替尼靶向治療。比較兩組完全緩解率、部分緩解率、總有效率、生存期、體能狀態評分和不良反應。結果? 試驗組完全緩解率、部分緩解率、總有效率分別為22.22%、72.22%、94.44%，高于對照組的5.56%、44.44%、50.00%，差異有統計學意義（P<0.05）;試驗組12個月總生存率、12個月無進展生存率分別為88.89%、77.78%，高于對照組的50.00%、38.89%，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后試驗組體能狀態評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 伊布替尼靶向治療CLL療效優于傳統化療、安全性高，可改善CLL患者的生存預后。

關鍵詞：白血病;淋巴細胞;伊布替尼

中圖分類號：R733.72? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.044

文章編號：1006-1959（2020）13-0148-03

Efficacy of Ibrutinib and Fludarabine Combined with Cyclophosphamide

in the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia

LIU Jie-yu，FANG Zhi-hui，LI Wen-ke，YI Hai-feng

（Department of Hematology，Tianjin Port Hospital，Tianjin 300456，China）

Abstract：Objective? To compare the efficacy and safety of targeted therapy with Ibrutinib and fludarabine combined with cyclophosphamide chemotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia.Methods? 36 patients with chronic lymphocytic leukemia （CLL） treated in our hospital from June 2017 to March 2019 were selected as the research object， and were divided into a control group and a test group by random number table method， each group 18 example. The control group was treated with fludarabine combined with cyclophosphamide chemotherapy， and the experimental group was given targeted therapy with Ibrutinib. The complete remission rate， partial remission rate， total effective rate， survival time， physical status score and adverse reactions were compared between the two groups.Results? The complete remission rate， partial remission rate， and total effective rate of the test group were 22.22%， 72.22%， and 94.44%， respectively， higher than those of the control group of 5.56%， 44.44%， and 50.00%， the difference was statistically significant （P<0.05）; The 12-month overall survival rate and 12-month progression-free survival rate of the group were 88.89% and 77.78%， respectively， which were higher than the control group's 50.00% and 38.89%， the difference was statistically significant （P<0.05）; The state score was higher than that in the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; there was no significant difference in the incidence of toxic and side effects between the two groups （P>0.05）.Conclusion? Ibrutinib targeted therapy for CLL is superior to traditional chemotherapy and has high safety， and can improve the survival prognosis of CLL patients.

Key words：Leukemia;Lymphocytes;Ibrutinib

慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種原發于造血組織的惡性克隆性疾病，其特點是分化較為成熟的單克隆B細胞在血液、骨髓、淋巴結以及結外淋巴器官中增殖、浸潤，最終導致正常造血功能衰竭。患者主要死亡原因為骨髓衰竭導致的貧血、出血及感染。既往針對CLL的治療是以嘌呤類似物或者烷化劑為基礎的化療治療，但療效較差[1]。隨著對CLL發病機制研究的深入，布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑靶向治療該病的應用獲得了良好的療效。本研究應用BTK抑制劑伊布替尼靶向治療CLL，并與傳統的化療相比較，評價其臨床療效，并觀察其不良反應及患者的耐受性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2017年9月～2019年12月天津港口醫院收治的有治療指征的CLL患者36例作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組18例。患者同意參加本次研究，簽署知情同意者納入標準：①通過外周血單克隆B淋巴細胞計數、血涂片特征性的形態成熟的小淋巴細胞浸潤和流式細胞術免疫表型明確診斷者[1];②出現以下至少一項治療指征：○a進行性骨髓衰竭，表現為血紅蛋白和（或）血小板進行性減少;○b巨脾（左肋緣下>? ?6 cm）或者進行性脾腫大伴有壓迫癥狀;○c巨塊型淋巴結腫大（最長直徑>10 cm）或進行性或有癥狀的淋巴結腫大;○d進行性淋巴細胞增多，淋巴細胞倍增時間<6個月;○e外周血淋巴細胞計數>20萬/ml，或者存在白細胞淤積;○f合并自身免疫性溶血性貧血和（或）免疫性血小板減少但對糖皮質激素治療反應不佳;○g 6個月內體重下降≥10%;嚴重疲乏伴有發熱及盜汗[2];③對本研究藥物無過敏史者。排除標準：①合并肝功能、腎功能、心功能不全的患者：肝功能不全（谷丙轉氨酶>3倍正常值上限同時總膽紅素>2倍正常值上限），腎功能不全（腎小球濾過率<50 ml/min）;②感染未控制者;③治療依從性差，不能按時治療及復診者。兩組年齡、性別及CLL預后比較，差異無統計學意義（P>0.05），可對比，見表1。

1.2方法

1.2.1對照組? 給予氟達拉濱（山西普德藥業有限公司，國藥準字 H20067309，規格：50 mg/瓶）25 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天;環磷酰胺（齊魯制藥海南有限公司，國藥準字 H20093077， 規格：0.5 g/支）250 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3天。每28天1療程，共6療程。同時給與水化、堿化以及必要的支持治療。

1.2.2試驗組? 予伊布替尼（美國Catalent CTS LLC，注冊證號 H20170350，規格：140 mg/粒）420 mg/次，? 1次/d。每2周監測血常規、肝腎功能及不良反應。根據美國衛生及公共服務部常見不良事件評價標準（CTCAE）[3]調整藥物劑量。當出現以下情況時中斷用藥：①CTCAE≥3級的非血液學不良反應;②CTCAE≥3級的感染;③CTCAE≥3級的血液學毒性。中斷用藥后，不良反應癥狀緩解至1級或消失后，恢復420 mg，1次/d口服;恢復劑量后，如再次出現不良反應，減量為280 mg/次，1次/d繼續服用;若減量后不良反應仍然持續，伊布替尼減為140 mg/次，? ? ?1次/d;如不良反應仍持續出現，則終止用藥。

1.3觀察指標? ①比較兩組完全緩解率、部分緩解率、疾病進展率、總有效率以及隨訪12個月時的無進展生存率、總生存率;②比較兩組治療后的體能狀態，采用ECOG評分標準，評分越高，生活質量越差;③兩組臨床毒副反應發生情況，包括出血、感染、房顫、消化道不良反應及肝腎功能損害。

1.4評定標準

1.4.1療效評定標準? ①完全緩解（CR）：○a無肝、脾、淋巴結腫大;○b骨髓增生正常，淋巴細胞比例<30%，無B細胞性淋巴小結;○c外周血淋巴細胞絕對值<4×109/L;○d外周血血小板>100×109/L，血紅蛋白>110g/L，外周血中性粒細胞絕對值>1.5×109/L;②部分緩解（PR）：○a肝、脾、淋巴結腫大縮小≥50%;○b骨髓浸潤較基線降低≥50%，或出現B細胞性淋巴小結;○c外周血淋巴細胞絕對值較基線降低≥50%;○d外周血血小板>100×109/L或較基線升高≥50%，血紅蛋白>110g/L或較基線升高≥50%，外周血中性粒細胞絕對值>1.5×109/L或較基線升高≥50%;③疾病進展（PD）：○a肝、脾、淋巴結腫大增大≥50%;○b外周血淋巴細胞絕對值較基線升高≥50%;○c外周血血小板由本病導致下降≥50%，血紅蛋白由本病導致下降>20 g/L[2];④治療3個月時的總有效率（ORR）：CR+PR患者比例;⑤12月總生存期（overall survival，OS）率：生存期超過12個月的患者比例;⑥12個月無進展生存期（progression-free survival，PFS）率：疾病未進展超過12個月的患者比例。

1.4.2體能狀態ECOG評分標準（ZPS，5分法）? ①0分：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異;②1分：能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動;③2分：能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動;④3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅;⑤4分：臥床不起，生活不能自理;⑥5分：死亡。

1.4.3不良反應標準? 參照CTCAE進行分級，1級為輕度不良事件;2級為中度不良事件;3級為重度不良事件;4級為威脅生命的不良事件;5級為與不良事件相關的死亡。

1.5統計學方法? 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以（%）表示，比較采用？字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組療效及生存分析比較? 試驗組3個月ORR優于對照組，差異有統計學意義（P>0.05）。12個月PFS及OS優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2兩組治療后體能狀態比較? 兩組治療后ECOG評分<3分的患者分別為試驗組14例、對照組3例，ECOG評分>等于3分的患者分別為試驗組4例、對照組15例。治療后試驗組體能狀態評分高于對照組，差異有統計學意義（？字2=13.486，P=0.000）。

2.3兩組毒副反應發生情況比較? 兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3討論

CLL預后差異較大，部分患者病情進展緩慢，而部分患者盡管積極治療，仍迅速出現組織學進展或組織學轉化，生存期較短[3]。既往CLL的治療手段為以嘌呤類似物或烷化劑為基礎的化學治療。由于老年人多伴有基礎疾病，對聯合化療的耐受性差，以致總體緩解率較低，無進展生存時間及總生存時間較短。伊布替尼是一種不可逆的BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價結合，抑制酪氨酸磷酸化，使BTK失活，抑制BTK能有效抑制B淋巴細胞的惡性增殖。

本研究應用伊布替尼靶向治療對比氟達拉濱聯合環磷酰胺化療治療，共有36例老年CLL患者納入研究。試驗組CR率為22.22%，對照組為5.56%;試驗組PR率為72.22%，對照組為44.44%。雖然試驗組CR、PR人數高于對照組，但差異無統計學意義（P>0.05），可能與本實驗的病例數較少有關。在既往的臨床研究中，也證實了伊布替尼良好的抗腫瘤活性。Barr PM等[4]的研究對比了伊布替尼和苯丁酸氮芥治療老年CLL患者的療效和安全性。共有269例年齡>65歲的初治CLL患者納入研究，隨機接受伊布替尼（n=136）和苯丁酸氮芥（n=133）治療。伊布替尼組總有效率為92%（125/136）。在隨訪24個月時評價PFS，伊布替尼組為89%，而苯丁酸氮芥組為34%;24個月OS率為伊布替尼組95%，苯丁酸氮芥組84%（P<0.05）。本研究中兩組總有效率分別為94.44%、50.00%，差異有統計學意義（P<0.05）;以上述研究結果相符。此外，本研究試驗組12個月OS率為88.89%，高于對照組的50.00%（P<0.05）;試驗組12個月PFS率（77.78%）高于對照組（38.89%）（P<0.05），說明伊布替尼可改善CLL患者預后。

化療是治療CLL的主要手段，但化療常引起乏力、納差、嘔吐以及骨髓抑制、心腎毒性等，嚴重者體能下降，生活質量受到影響。而靶向治療對生活質量影響較小。本研究中治療后試驗組體能狀態評分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），說明伊布替尼與傳統化療相比，可以提高患者的生存質量，減輕患者痛苦。

伊布替尼常見的不良反應為出血、感染，其他偶有房顫、腹瀉、關節痛及血液學毒性等[5]。不良反應多癥狀輕微，經對癥治療癥狀可緩解。輕度的出血癥狀較為常見。本實驗中44.44%患者發生CTCAE 1～2級的出血，多數為皮膚、粘膜出血，2例CTCAE≥3級的出血患者將伊布替尼減量后未再出現出血癥狀。房顫是伊布替尼治療過程中另一項常見不良反應，發生率為5.0%～7.7%。本研究中1例患者出現房顫，該患者為老年男性，有高血壓、冠心病病史，應用美托洛爾對癥治療后癥狀消失，后將伊布替尼減量至280 mg口服，房顫癥狀未再反復。本研究對兩組毒副反應發生率進行比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示與傳統化療相比，伊布替尼服用方便，患者耐受性良好，依從性高。

綜上所述，伊布替尼作為治療CLL的新藥具有緩解率高、安全性好的優勢，可顯著提高CLL患者的生存預后及生活質量，不良反應小、耐受性佳。本研究的不足之處為樣本數少、隨訪時間短，尚無法評價伊布替尼的遠期療效，對于血液系統惡性腫瘤仍需要今后進一步開展多中心協作研究，擴大樣本量，延長隨訪時間，積累更多的治療經驗。

參考文獻：

[1]郭曉瑤，陳瑜，季素芳，等.以氟達拉濱為主的聯合化療方案治療初治慢性淋巴細胞白血病臨床分析[J].臨床血液學雜志，2007，20（4）：220-221，224.

[2]中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組.中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2018年版）[J].中華血液學雜志，2018，39（5）：353-358.

[3]Mitchell E，Margot J，Leusen JHW.The latest developments with anti-CD20 monoclonal antibodies in chronic lymphocytic leukemia[J].Expert Opin Biol Ther，2018，18（9）：973-982.

[4]Barr PM，Robak T，Owen C，et al.Sustained efficacy and detailed clinical follow-up of first-line ibrutinib treatment in older patients with chronic lymphocytic leukemia：extended phase 3 results from RESONATE-2[J].Haematologica，2018，103（9）：1502-1510.

[5]陳曦，楊海燕.伊布替尼的常見不良反應及臨床應對策略[J].中國腫瘤臨床，2019，46（14）：750-754.

收稿日期：2020-04-26;修回日期：2020-05-25

編輯/肖婷婷

作者簡介：劉婕妤（1982.4-），女，黑龍江伊春人，碩士，主治醫師，從事血液內科疾病的診治工作