唾液腺癌靶向治療的研究

阮泓寅 孫斌

摘要：唾液腺癌（SGC）是頭頸部惡性腫瘤，異質性高，組織病理類型多樣，使其成為復雜的頭頸病疾病之一。復發和遠處轉移是腫瘤預后不良的因素之一，針對SGC患者的靶向治療可顯著改善患者的預后。不同組織學類型存在特異性融合基因或廣泛的基因突變，尋找適當的靶點是唾液腺惡性腫瘤靶向治療面臨的挑戰和機遇。本文就SGC組織學亞型中粘液表皮樣癌、腺樣囊性癌、涎腺分泌癌、腺泡細胞癌、多形性腺瘤惡變、唾液腺導管癌、未分類腺癌、惡性混合瘤的靶向治療現狀作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

關鍵詞：唾液腺;惡性腫瘤;靶向治療;融合基因

中圖分類號：R739.87? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.13.011

文章編號：1006-1959（2020）13-0038-05

Study on Targeted Therapy of Salivary-gland Carcinoma

RUAN Hong-yin1，SUN Bin2

（1.Medical College，Shihezi University，Shihezi 832003，Xinjiang，China;

2.Department of Stomatology，the First Affiliated Hospital of Shihezi University，Shihezi 832008，Xinjiang，China）

Abstract：Salivary-gland carcinoma（SGC） is a malignant tumor of the head and neck， with high heterogeneity and diverse histopathological types， making it one of the complicated head and neck diseases. Recurrence and distant metastasis are one of the factors of poor tumor prognosis. Targeted therapy for SGC patients can significantly improve the prognosis of patients. Different histological types have specific fusion genes or extensive gene mutations. Finding appropriate targets is the challenge and opportunity for salivary-gland carcinoma targeted therapy. This article focuses on the targeting of mucoepidermoid carcinoma， adenoid cystic carcinoma， salivary gland secretory carcinoma， acinar cell carcinoma， pleomorphic adenoma malignant transformation， salivary duct carcinoma， unclassified adenocarcinoma， and malignant mixed tumor the current status of treatment is reviewed to provide a reference for clinical treatment.

Key words：Salivary gland;Malignant tumor;Targeted therapy;Fusion gene

唾液腺癌（salivary-gland carcinoma，SGC）是一組異質性高、少發性的頭頸部惡性腫瘤。世界衛生組織（WHO）發布最新版《頭頸部腫瘤分類指南》中將SGC分為22個組織病理學亞型[1]，使得每一亞型患者更為少見。不同的亞型臨床表現各異，且識別和區分腫瘤的組織病理亞型非常困難，使得SGC成為復雜的頭頸部疾病之一。病灶局限的患者手術切除或輔以術后放療是治療SGC的主要措施。對于局部復發或發生遠處轉移的患者，由于不良預后需進行全身治療。據報道[2]，遠處轉移的患者生存中位數僅為15個月，1、3和5年的總生存率分別為54.5%、28.4%和14.8%。SGC臨床病理特征的多樣性使得正確地病理分型對制定臨床治療方案非常重要。SGC低發病率和廣泛的異質性阻礙了大規模臨床前瞻性研究的病例募集，使得各亞型的危險因子同質性的隊列分析變得困難，因而SGC靶向藥物的臨床研究也就非常有限，針對復發或轉移的SGC的新的治療策略尚在探索中。腫瘤基因圖譜研究發現不同組織學亞型標志性靶基因異常表達呈增加趨勢，提示針對復發或轉移的SGC患者靶向治療是常規治療的重要補充治療措施。本文就SGC組織學亞型中粘液表皮樣癌、腺樣囊性癌、涎腺分泌癌、腺泡細胞癌、多形性腺瘤惡變、唾液腺導管癌、未分類腺癌、惡性混合瘤的靶向治療現狀作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1粘液表皮樣癌

粘液表皮樣癌（MEC）是SGC最常見的組織學類型，近30%起源于小唾液腺，26%～47%來源于大唾液腺。MEC預后較好，5年總生存率達到75.2%（95%CI：73.8%～76.7%）。有研究表明[3]，MEC預后取決于腫瘤病理分期分級，對于高?；颊?，5年生存率下降至48.5%（95%CI：45.4%～51.9%），N2期患者5年生存率則降至39.4%（95%CI：34.3%～45.2%）。盡管晚期MEC有遠處轉移傾向，有研究顯示[4]，僅3.2%晚期患者發生了遠處轉移，且10年內發生遠處轉移風險為16%。

Seethala RR等[5]研究顯示，在38%～82%的MEC患者中發現MAML2基因發生融合。大多數MEC患者MAML2基因與CRCT1基因融合產生t（11;19）（q21;p13）易位染色體，少數患者的MAML2基因與CRTC3基因融合產生t（11;15）（q21;q26）易位染色體。MAML2基因重排在MEC患者中具有高度特異性，可用來診斷組織病理學不典型的病例。CRTC1-MAML2基因融合會導致下游產物內皮細胞生長因子受體（EGFR）配體雙調蛋白（AREG）表達增加，促進腫瘤生長。Li S等[6]研究顯示，46%的MEC患者EGFR過度表達，使得EGFR抑制劑成為靶向治療的潛在靶點。目前僅有少數案例報道認為EGFR抑制劑（西妥昔單抗、吉替尼、埃羅替尼）單一治療或聯合放、化療治療MEC效果滿意。總之，EGFR抑制劑治療MEC的臨床獲益證據不足，尚待進一步研究。臨床前期研究認為CRTC1-MAML2融合基因是MEC腫瘤通過AREG-EGFR通路生長的關鍵，因此針對高度特異性的基因重排采用EGFR抑制治療具有發展前景。

2腺樣囊性癌

腺樣囊性癌（AdCC）是最常見易于遠處轉移的組織學亞型，占SGC近25%。頭頸部AdCC患者中近42%將會發生遠處轉移，主要發生在確診后的5年內，肺部是常見的轉移部位。遠處轉移患者中位生存率為14～36個月，僅有肺部轉移灶的生存中位數相對較長，為25～36個月。生長方式（結節樣、篩孔樣、小管樣）和腫瘤分子學特性是評價預后的重要因子。

有研究顯示[7]，達沙替尼可使50%的進展階段患者進入穩定狀態，但KIT陽性的AdCC患者對達沙替尼部分應答率不足2.5%。支旺等[8]研究顯示，與正常唾液腺組織比較，AdCC患者血管內皮生長因子（VEGF）表達顯著升高（P<0.05），提示抗-EGFR是另一種治療的可能靶點。王蕊等[9]研究顯示，76%的AdCC患者VEGF表達陽性，VEGF抑制劑可能是下一個治療的靶點。Agulnik M等[10]將拉帕替尼治療EGFR陽性、進展期AdCC患者作為研究對象，結果顯示有79%患者病情獲得穩定，但未出現滿意的療效。有報道稱[11]，樂伐替尼（廣泛酪氨酸激酶抑制劑）治療進展期的AdCC患者總應答率僅為15.6%，但75%患者病情得到穩定。該類藥物的臨床試驗已經展開，但結果有限。

AdCC基因總體變異率低，主要發生在MYB，MYBL1或NFIB基因，其中MYB-NFIB基因融合多見，而MYBL1-NFIB融合發生較少。MYB/MYBL1基因過度表達被認為是AdCC的驅動因素，MYB-NFIB轉位的AdCC細胞培養研究顯示[12]，活化的IGF1R、INSR、MET和EGFR促細胞增殖效應可被西林替尼（IGF1R抑制劑）、克唑替尼（ALK和MET抑制劑）和吉替尼（EGFR抑制劑）等靶腺藥物協同抑制，抑制IGFR1R也是下調MYB-NFIB的關鍵。因此，新的可行治療策略應包括多基因靶點協同或特異性錨定AdCC腫瘤的融合基因MYB-NFIB下調位點。Andersson MK等[13]研究認為，西林替尼單藥治療并不能抑制AdCC腫瘤的生長。因此，IGF1R單克隆抗體靶向藥物未獲得批準。

NOTCH1是NOTCH受體家族成員中最易被檢測到的受體，其通路的活化在AdCC的發生發展過程中起著促進作用，常提示預后不佳。在NOTCH1野生型腫瘤中，免疫組化顯示NOTCH1細胞內結構域（NICD）陽性表達率為49%，提示野生型腫瘤中存在NOTCH1通路的活化，這種活化可能與MYB-NFIB基因融合有關。Ferrarotto R等[14]發現，14%的AdCC患者中發現一種NOTCH1活化型突變，具有這種突變的腫瘤NICD免疫組化均呈陽性。NOTCH1通路是治療AdCC的可能靶點，但到目前為止應用NOTCH1抑制劑治療AdCC的臨床資料仍然缺乏。曲妥珠單抗（NOTCH1抑制劑）的Ⅰ期臨床研究顯示[15]，12例AdCC患者中2例呈部分應答，3例病情穩定。另一種NOTCH1抑制劑-克雷司他的Ⅰ期拓展隊列研究顯示，22例AdCC患者中NICD陽性占64%，基因突變情況未明，經2個療程推薦劑量治療后，病情穩定率達68%，中位無進展生存時間為5.3月[16]。在異種移植的大鼠模型研究中，將NOTCH野生型腫瘤的NOTCH通路激活后暴露在NOTCH1抑制劑中，腫瘤的生長并未得到抑制[14]。除了上述的靶點藥物外，跨膜糖蛋白-前列腺素特異性膜抗原（PSMA）也在AdCC中表達，放射物質標記的PSMA配體可用于正電子成像掃描（PET）對AdCC患者診斷。用镥標記的PSMA配體治療AdCC患者，可能獲得與治療前列腺癌相似的益處，可能成為另一個治療AdCC的靶點[17]。

總之，探尋AdCC潛在的靶點突變，靶向藥物治療的策略是可行的選擇。盡管缺乏2期臨床證據，臨床前期證據顯示針對IGF1R的靶向藥單用或聯合MET或EGFR抑制劑使得MYB-NFIB基因融合陽性的大多數患者獲益。同177镥-PSMA治療相似，NOTCH抑制劑針對NOTCH通路激活的AdCC患者治療可能是未來的方向。

3涎腺分泌癌

涎腺分泌癌（SC）是一惰性生長、預后良好的腮腺腫瘤，局部復發或遠處轉移非常罕見。SC標志基因ETV6與NTRK3基因融合，產生t（12;5）（p13;q25）轉位基因，融合基因ETV6-MET、ETV6-RET等也見于SC患者中[18]。NTRK融合基因是否出現在SGC其他亞型中目前仍不清楚。NTRK融合基因被認為是腫瘤生長驅動因子，因此針對ETV6-NTRK3融合基因的治療是SC靶向治療的策略[19]。NTRK抑制劑（拉羅替尼、恩替替尼、瑞波替尼）治療NTRK融合基因陽性SC患者（尤其是晚期SC患者）有效性臨床證據正在不斷積累中，是未來理想的靶向選擇。

4腺泡細胞癌

腺泡細胞癌（ACC）約占總SGC的10%，主要來源于大唾液腺，78.2%的患者在早期階段就被發現，發現時發生轉移者不足1%，預后較好，即使是4期腫瘤（包括遠處轉移）的患者，20年的帶瘤生存率為64.3%[20]。Andreasen S等[21]研究顯示，4%腺泡細胞癌患者發現MSANTD3-HTN3基因融合。這種融合基因與腫瘤發生之間關聯性尚不清楚，目前尚沒有證據顯示MSANTD3基因過表達可促進細胞的增殖。因此，這種融合基因編碼的蛋白質是否成為有價值的治療靶點目前有待商榷，目前也無此類藥物可供選擇。NTRK融合基因見于涎腺分泌癌。涎腺分泌癌常被錯誤地歸類于ACC[22]，因此對于那些需要全身治療的ACC個案患者，建議行NTRK融合基因分析。

5多形性腺瘤惡變

多形性腺瘤（PA）是WHO將頭頸部腫瘤按組織病理學類型重新歸類而提出的一種SGC新亞型，主要起源于小唾液腺（包括多形性低惡性腺瘤和篩狀腺癌），是SGC第2大類型。PAC是一種臨界瘤，如多形性低惡性腺瘤5年和10年的帶瘤生存率分別達到98.6%和96.5%，且發生遠處轉移率僅為4.3%[23]。70%PAC患者存在高度特異性PRKD1p.E710D基因活化性突變，這種突變在其他類型腫瘤中未發現[24]。目前針對其突變的靶向治療藥物尚未開發。在極少數需要全身治療的進展性PAC患者，基因圖譜并不能提供理想的靶向治療策略。

6唾液腺導管癌

唾液腺導管癌（SDC）是一類具有侵襲性的SGC亞型，占總SGC約4%～10%，3、5、10年總生存率較低，分別為70.5%（95%CI：61.4%～77.8%）、43%（95%CI：33%～53%）、26%（95%CI：15%～37%）[25，26]。即使患者獲得及時治療，仍有54%的患者出現局部復發或遠處轉移[26]。肺部和骨骼是常見的轉移部位，腦轉移也較為常見。鑒于其不良預后和易于遠處轉移，SDC患者在常規治療的同時需要輔以靶向治療。

雄激素受體（AR）和人表皮細胞生長因子受體2（HER2）常在SDC中表達，陽性率分別為78%～96%和29%～46%[25，27]，因此針對AR和/或HER2的靶點是靶向治療主要研究方向。Fushimi C等[28]應用醋酸亮丙瑞林聯合比卡魯胺雄激素聯合治療（CAB）療效的前瞻性研究2期臨床結果顯示，34例SDC受試者中部分緩解或完全緩解率達41.7%，病情穩定率達44.4%。對于AR陽性的SDC患者，CAB在姑息治療中起著重要的作用，另外去勢治療也是很好的輔助治療措施。van Boxtel W等[29]研究表明，AR陽性的SDC4a期患者輔以去勢治療能顯著延長3年的帶瘤生存率（48.2%，95%CI：14.0%～82.4%），對照組僅為27.7%（95%CI：18.5%～36.9%）。

Takahashi H等[30]研究表明，曲妥珠單抗（HER2靶點藥物）聯合紫杉烷類化療藥物治療SDC患者的總緩解率達70.2%，總生存中位數為39.7個月。因此，疾病進展期可用抗體藥物復合物（如曲妥珠單抗-鞣花堿）代替曲妥珠單抗以取得滿意療效。紫杉堿/曲妥珠單抗方案中加入培妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌患者也可取得良好治療療效，這種三聯療法也值得在SDC治療中進行探討。但對于HER2和AR共表達的患者，其具體何種靶點治療方案更好目前尚不清楚。然而在病變較廣范或進展迅速的患者中，針對HER2靶點治療優先需選擇去勢治療。

除AR和HER2外，SDC中存在廣泛的低頻突變基因譜系，包括TP53（53%～68%）、PIK3CA（18%～26%）、HRAS（16%～23%）、BRAF（4%）和AKT1（1.5%）基因[31]。針對這些基因位點的靶向治療的臨床資料目前非常缺乏。與PSMA配體在AdCC高攝取率相比，SDC也具有一定程度PSMA配體攝取能力[16]。這一特性可能為某些SDC患者提供一種新的可能有效的治療策略，如經去勢或HER2靶向治療無應答或治療后惡化的患者。

總之，SDC可用于靶腺治療的基因位點較多，了解腫瘤相關的受體的表達、基因組學和腫瘤生長途徑的改變等基因特性，是改變晚期局性或遠處轉移的SDC不良預后的關鍵。

7未分類腺癌

未分類腺癌是一類不能歸類的惡性腫瘤，占SGC的17.8%以下。21%未分類腺癌患者AR和HER2呈雙陽表達，早期常將其錯誤地歸類于SDC[32]，因此對于AR陽性或HER2陽性的患者進行去勢治療或抗HER2治療均是一種可能靶點選擇。已有研究表明[19]，未分類腺癌存在廣泛的基因組學改變，包括PI3K途徑（36.5%）、細胞周期依賴性激酶（34.6%）和RAS家族（17.3%）等基因改變。針對未分類腺癌的靶向治療僅存在個案報道，目前系統性研究證據幾乎沒有。

8惡性混合瘤

惡性混合瘤（CXPA）是多種亞型混合的實體腫瘤，占SGC的5%～15%，包括未分類型、AdCC、MEC、或SDC及其他低發類型的混合，5年生存率受多種因素的影響，大多為25%～75%[33]。WHO新版指南強調CXPA癌構成亞型的分析非常重要，CXPA患者存在HMGA2融合基因，約86%的患者存在PLAG1基因與其多個伴侶基因之間發生重排[34]。這些基因位點的改變對腫瘤的診斷有重要價值，但是否可作為治療的靶點目前尚無可支持的臨床資料。CXPA的異質性還表現在多種生長因子及受體的表達，如FGF（R）-2、TGFβ-1、TGFα、HGF-A、c-MET、IGFR-1、EGFR和HER2等，這些均為靶向治療提供潛在的切入點，故充分闡明CXPA的癌細胞組織學類型對患者是否得到適當的靶向治療至關重要。

此外，有些SGC的組織學類型（如透明細胞癌、基底細胞腺癌、導管內癌、肌皮癌等）非常罕見，因其較低的轉移率和復發率一般情況下無需通過基因檢測來定型，也無需靶向治療。

9總結

SGC是一類少發性、異質性高的惡性腫瘤，其多數亞型的組織病理學特征存在重疊，因此正確的病理學診斷是全身治療方案選擇的關鍵。AdCC和SDC是SGC最易復發或發生遠處轉移的組織學類型，針對其復發或轉移的靶向治療臨床研究相對充分，目前已有相對有效的治療方案可供選擇。PA是SGC第2大好發組織學類型，因其預后較好、發生遠處轉移率低，目前尚無針對PA的全身治療臨床性研究。CXPA組織表達多種生長因子及其受體，故充分闡明腫瘤實體所有組織細胞病理學形態是患者能否得到及時有效靶向治療的關鍵。那些預后較好且發生率低的亞型SGC（如ACC、SC等），針對其特定的突變基因的靶向研究因病例不足缺乏系統性研究。未來的理論研究領域或臨床實踐中，SGC腫瘤基因圖譜特征性標化將是優化SGC靶向治療方案非常有價值的工具。

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收稿日期：2020-05-25;修回日期：2020-06-08

編輯/杜帆

作者簡介：阮泓寅（1998.4-），男，安徽合肥人，本科

通訊作者：孫斌（1973.11-），男，新疆石河子人，碩士，副主任醫師，主要從事口腔腫瘤的中西醫診療工作