4種評分系統預測肝細胞癌患者經肝動脈化療栓塞術后肝衰竭的價值*

謝雪焜 王宗玉 陳欣欣 陳一貞 黃靜 王煥 林棟毅 龍沛雲 陳闖

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是中國最常見的惡性腫瘤之一，根據2018年全球癌癥統計數據顯示[1]，肝細胞癌發病率在惡性腫瘤中排第6位，是第4大癌癥死因。中國肝細胞癌的發病率和死亡率呈逐年上升的趨勢，全球腫瘤流行病學統計數據顯示中國肝細胞癌的發生率占全球的50%[2]，防治形勢較為嚴峻。

雖然手術是HCC患者的首選治療手段[3]，然而大多數患者發現時已處于中晚期，經肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是較為安全有效的治療手段[4]。但由于栓塞次數增多、化療藥物毒性等作用可導致肝功能受損[5]，當HCC患者合并肝硬化等疾病自身肝功能儲備較差時，術后肝功能迅速惡化，嚴重時可能出現慢性加急性肝衰竭（acute-onchronic liver failture，ACLF）。ACLF是在慢性肝病基礎上發生（通常≤4周）的急性肝功能衰竭失代償性疾病[6]，其作為TACE術后的并發癥，由于進展迅速、短期病死率高[7]，不利于TACE術后患者的預后。因此有效評估HCC患者TACE術前肝臟功能衰竭發生風險對改善其預后及提高生存質量具有指導意義。ALBI、CTP、MELD、MELD-Na評分均為臨床普遍認可的評價肝功能的重要指標[8-11]，目前TACE術后肝衰竭的預測模型的相關報道很少。因此，本研究旨在通過比較上述常用4種模型的預測價值，有助于HCC患者擇優選取臨床治療方式，減少TACE術后ACLF的發生率。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2013年10月至2015年10月在廣西醫科大學附屬腫瘤醫院接受TACE治療的774例HCC患者，納入711例，排除63例。納入標準：1）符合《原發性肝癌診療規范（2017年版）》的臨床診斷及病理診斷標準確診為HCC；2）有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎的慢性肝炎病史；3）肝功能Child-Pugh分級A～B級；4）部分患者如巴塞羅那（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）A期患者可以手術切除，但由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化、不能耐受外科麻醉等）不可或不愿行手術治療；5）部分BCLC D期患者有血管侵犯及遠處轉移，不愿接受系統化療、免疫治療等藥物治療，通過TACE治療可以控制腫瘤生長從而臨床獲益；6）預計生存期≥3個月；7）患者配合隨訪，依從性好。排除標準：1）TACE治療前已經接受過手術以外其他治療（消融、放射、化療等）的患者；2）合并其他惡性腫瘤、血液系統疾病及其他嚴重影響生命的基礎疾病；3）合并藥物性肝炎、酒精性肝病、膽汁性肝病、自身免疫性肝病的患者；4）肝功能嚴重受損（包括難治性腹水、嚴重黃疸等），Child-Pugh分級為C級的患者；5）心、肺、腎功能嚴重障礙，惡病質或多器官功能衰竭；6）妊娠婦女；7）術前實驗室檢查及臨床基線資料不完善；8）隨訪資料不全或失訪。

收集患者臨床資料，包括年齡、性別、乙型病毒性肝炎（乙肝）病史、丙型病毒性肝炎（丙肝）病史、手術史、肝硬化病史、BCLC分期、TACE用藥方案、栓塞材料類型、血常規、肝功能指標、腫瘤學標志物、凝血功能、HBV 標志物、腎功能指標、腫瘤特征、腹水、血管侵犯等。Child-Pugh評分[8]包括總膽紅素、凝血酶原時間、白蛋白、腹水、肝性腦病5項指標，根據疾病嚴重程度計算并相加后的結果可分為3級，其中A級為5～6分，B級為7～9分，C級為10～12 分；ALBI評分計算公式[9]：ALBI=0.66×log10[總膽紅素（μmol/L）]-0.085×[白蛋白（g/L）；MELD評分計算公式[10]：MELD=9.6×loge[肌酐（mg/dL）]+3.8×loge[膽紅素（mg/dL）]+11.2×loge（國際化標準比值）+6.4×病因（病因：膽汁淤滯性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他原因肝硬化為1）。MELD-Na評分計算公式[11]為：MELD-Na=MELD+1.59×[135-Na（mmol/L）]（若Na＞135 mmol/L，則按135mmol/L計算；若＜125 mmol/L，則按125 mmol/L計算）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 術前行影像學檢查明確腫瘤位置、數目、大小及血管供應關系后，患者取仰臥位，腹股溝及會陰部消毒、鋪巾、局部浸潤麻醉，采用Seldinger 技術經皮穿刺股動脈（穿刺點一般選擇腹股溝韌帶下1.0～1.5 cm，股動脈搏動明顯處），利用短導絲置入導管鞘，將導管插至腫瘤供血動脈進行動脈造影，以適當的速度灌注抗癌藥物或聯合明膠海綿微粒、碘化油等進行個體化栓塞治療，從而使腫瘤因供血減少或中斷發生縮小、壞死[12]。

1.2.2 評估及隨訪 患者TACE治療后1個月內進行隨訪，常規檢測血常規、肝腎功能、甲胎蛋白、影像學檢查等項目，根據檢查結果、臨床癥狀評估患者術后4 周內肝功能變化及相關并發癥，判斷有無出現ACLF。ACLF根據《肝衰竭診治指南（2018版）》進行定義：在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征。患者黃疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN 或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表現，PTA≥40%（或INR≥1.5），即可視為ACLF。根據不同慢性肝病基礎分為3型，A型：在慢性非肝硬化肝病基礎上發生的ACLF；B型：在代償期肝硬化基礎上發生的ACLF，通常在4周內發生；C型：在失代償期肝硬化基礎上發生的ACLF。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料以中位數（下4分位數，上4分位數）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數、百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Logistic回歸分析確定有統計學意義的因素，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC曲線）確定4種評分系統的曲線下面積（area under curve，AUC），根據Youden指數計算出最佳截斷值（cut-off）、敏感度、特異度。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床特征

本次研究納入711例患者，其中男性628例（88.3%），女性83例（11.7%），年齡20～82歲，平均（49±10.6）歲。有乙肝病毒性肝炎病史709例（99.8%），丙肝病毒性肝炎病史7例（1.0%）；肝硬化494例（69.5%），其中代償性肝硬化者79例（11.1%），失代償性肝硬化者415例（58.4%）。共有34例4周內發生了ACLF（4.8%），其中A型6例（0.7%），B型5例（0.4%），C型25例（3.5%）。無失訪患者，失訪率為0（表1）。

表1 711例TACE治療HCC患者的臨床特征及發生ACLF的單因素分析

2.2 ACLF與HCC患者臨床特征的相關性分析

以有無發生ACLF 作為因變量，二分類自變量（性別、乙肝病史、丙肝病史、手術史、血管侵犯、腹水、腫瘤數目、肝性腦病、HBV-DNA、Child-Pugh評分數值）賦值為“有=1，無=0”，多分類自變量（栓塞材料、肝硬化病史、不同TACE用藥方案、BCLC分期）按各分類均賦值為“1、2、3、4……”，單因素分析結果顯示TACE術前有無手術、腹水、丙肝病史、血管侵犯、BCLC分期、淋巴細胞、中性粒細胞/淋巴細胞比值、總膽紅素、白蛋白、前白蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、血清鈉、Child-Pugh分級、ALBI、MELD及MELDNa評分均與ACLF顯著相關（P＜0.05，表1）。

表1 711例TACE治療HCC患者的臨床特征及發生ACLF的單因素分析（續表1）

表1 711例TACE治療HCC患者的臨床特征資料及發生ACLF的單因素分析（續表1）

為避免共線性，在Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na評分4種模型中，對上述具有統計學意義的指標采用多因素Logistic 回歸分析，變量賦值方法同上述。結果提示Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na評分均與ACLF密切相關，說明4種評分模型均可作為ACLF的獨立預測指標（均P＜0.01，表2）。

表2 711例TACE治療HCC患者發生ACLF的多因素分析

2.3 比較4種評分模型對ACLF預測的能力

以患者是否發生ACLF為指標繪制4種評分模型的ROC曲線，結果顯示：ALBI評分曲線下面積為0.748（95%CI：0.661～0.835，P＜0.001），cut-off值為-2.29時，Youden指數最大，靈敏度為73.5%，特異性為72.2%；Child-Pugh評分曲線下面積為0.708（95%CI：0.607～0.809，P＜0.001），cut-off值為5.5時，Youden指數最大，靈敏度為70.6%，特異性為60.3%；MELD評分曲線下面積為0.718（95%CI：0.632～0.805，P＜0.001），cut-off值為8.08時，Youden 指數最大，靈敏度為67.6%，特異性為66.5%；MELD-Na評分曲線下面積為0.699（95%CI：0.613～0.785，P＜0.001），cut-off值為8.08時，Youden指數最大，靈敏度為67.6%，特異性為64.0%（圖1）。

圖1 4種評分系統預測ACLF的ROC曲線

2.4 4種評分模型與不同分型ACLF的發生率之間關系

不同分型ACLF根據各個評分的cut-off值分組，比較在711例患者中的發病率。Child-Pugh評分＞5.5時，患者經TACE術后ACLF的總發病率及ACLF C型發生率明顯高于該評分≤5.5組的患者（P＜0.001）；ALBI評分＞-2.29 分時，患者經TACE術后ACLF的總發病率及ACLFC型發生率明顯高于該評分≤-2.29分的患者（P＜0.001）；MELD評分＞8.08 分時，患者經TACE術后ACLF的總發病率及ACLF C型發生率明顯著高于該評分≤8.08分的患者（P＜0.001）；MELD-Na評分＞8.08 分時，患者經TACE術后ACLF的總發病率及ACLF C型發生率明顯高于該評分≤8.08分的患者（P＜0.001）；然而ACLF A型、ACLF B型的發病率兩組間差異均無統計學意義（P=0.061、P=1.000，圖2）。

圖2 711例患者中不同型ACLF的發病率比較

3 討論

TACE可有效提高晚期HCC患者的生存率[3，13]，但TACE 治療后的并發癥，包括栓塞后綜合征、胃腸道反應、急性肝衰竭和急性腎衰竭等[14]對患者的生活質量及預后產生不良的影響。相關研究報道[15-16]均提示肝衰竭為TACE術后患者預后不良的嚴重并發癥之一。一項研究在長期隨訪98例TACE 治療的腹水患者中，17例（17.3%）發生TACE術后肝衰竭，其中16例（94.1%）在1年內發生死亡[17]。多數HCC患者存在慢性肝病基礎，如HBV、酒精性肝病、HCV等，其中HBV感染是中國發生ACLF的主要病因，因此術前準確評估肝功能是降低TACE 治療后肝衰竭發生的重要手段。CTP、MELD和MELD-Na評分普遍應用于臨床評估肝病患者的預后，而多數研究[18-19]顯示ALBI評分在某些肝病中具有更優的預測能力。因此探討4種評分模型在TACE術后ACLF的評估應用中具有一定的臨床價值。

通過數據分析表明，Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na評分均與TACE術后ACLF的發生顯著相關（均P＜0.05）。研究發現[20]，總膽紅素是TACE術后發生ACLF的獨立預測因素，本研究4種評分系統都包含總膽紅素指標，差異均具有統計學意義，提示腹水、總膽紅素水平升高的患者在TACE術后發生ACLF的風險較高，與上述研究[17，20]結果相符。有報道表明[21]，ALBI分級對HCC患者TACE術后發生ACLF 提供良好的預測效果，此次分析ROC曲線結果，ALBI 在4種評分系統中也顯示出優于CTP、MELD、MELD-Na評分的預測效能，這可能與ALBI評分指標基于大樣本臨床數據分析從而可靠性、客觀性較強有關。Child-Pugh評分為最常用的臨床評價體系，圖1 中CTP評分的AUC 低于ALBI和MELD評分，高于MELD-Na評分，診斷價值中等，與MELD評分相比，MELD評分采用客觀可靠的參數，包括膽紅素、INR、血肌酐，而其包括了腹水、肝性腦病主觀指標，存在缺陷。研究中患者僅197例（25.5%）出現腹水，1例（0.1%）出現肝性腦病，大多數患者晚期才出現這些高危因素，因此降低了Child-Pugh評分評估早期HCC患者術前肝功能的精確性。此外，MELD評分考慮了肌酐腎功能指標，盡管MELD-Na評分的診斷在3種評分系統中預測效能最低，但是大多失代償性肝硬化患者血鈉水平較低[22]，這2種評分均考慮了腎功能指標，對早期腎功能障礙的HCC患者有一定潛在的預測價值。雖然ALBI評分的診斷能力有限，但敏感度、特異度均高于其他3種評分系統，Child-pugh評分的敏感度高于MELD和MELD-Na評分，然而MLED和MELD-Na評分的特異度卻高于Child-Pugh評分，因此4種評分模型均具有一定的診斷價值，但需結合臨床實際，如在采用敏感度較高的評分指標初篩TACE術后有可能發生肝衰竭的患者，為了準確甄別ACLF患者，可采用特異度較高的評分指標進一步確診。

有研究提示[23]，TACE術后肝衰竭的發生率可能與基礎肝功能狀態有關，本文結果顯示，ACLF的發病率和嚴重程度隨著4種評分系統升高而上升，患者分型大多數為ACLF C型，提示隨著4種評分指標的分值越高，有失代償性肝硬化基礎或肝功能嚴重受損的HCC患者在TACE 治療后發生ACLF可能性較大，應慎重考慮TACE 治療，重視治療前后的臨床觀察及護理。ACLF A型與ACLF B型兩組間差異均無統計學意義（均P＞0.05），說明與4種評分指標的關聯性較小，但ACLF A型發生率僅為0.8%，ACLF B型發生率僅為0.4%，不排除樣本量過少從而影響研究結果引起偏倚，亟需進一步在大樣本多中心的研究中探討。

綜上所述，4種預測模型中，ALBI評分對TACE治療HCC患者ACLF的預測精準度最高，CTP評分其次，MELD和MELD-Na評分預測價值較低。本研究僅限于小樣本、單中心的回顧性分析，大多數患者有HBV 慢性病史及合并失代償性肝硬化，不排除病因性質對研究結果的影響而產生偏倚，仍需前瞻性研究進一步加以證實。