免疫檢查點抑制劑治療非小細胞肺癌的真實世界研究進展

黃陳軍 朱蔚友 林玉 綜述 朱陵君 審校

在所有癌癥中，肺癌的發(fā)病和死亡病例數(shù)高居首位。我國肺癌的發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平[1-2]。肺癌患者中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%～85%[3]。大多數(shù)NSCLC患者在診斷時已處于ⅢB～Ⅳ期，預后不佳且疾病負擔沉重[4-5]。缺乏特效藥物的驅動基因陰性患者在標準化療后的中位生存時間不足1年[6-7]。晚期NSCLC患者存在巨大的尚未滿足的治療需求，尤其是老年等特殊人群的治療選擇則更為有限[8]。

以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的新型免疫治療藥物為這些患者帶來新的希望。基于大型隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial，RCT）結果，已有3種ICI-納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗獲批用于治療晚期NSCLC。但RCT數(shù)據(jù)的適用性有限，真實世界研究（real-world study，RWS）獲得的數(shù)據(jù)有利于觀察藥物在更廣泛人群中的使用情況。ICI已在國外上市近5年，積累了一定的真實世界數(shù)據(jù)。本文擬對現(xiàn)有ICI用于NSCLC患者的RWS進行綜述，尤其關注大型擴大用藥項目（expanded access program，EAP）和多中心回顧性研究對RCT 結果的驗證，以及在不同特殊人群中的用藥經(jīng)驗。

1 RWS與RCT的人群和用藥差異

RCT的局限性包括嚴格入組與排除標準可導致試驗人群對目標人群的代表性不佳、采用標準干預與臨床實踐用藥不完全一致、有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見不良事件觀測不足等，其研究結論在外推于實際臨床應用時面臨挑戰(zhàn)[9]。而反映患者在真實醫(yī)療環(huán)境下實施具體醫(yī)療干預后最終臨床結果的真實世界證據(jù)（real-world evidence，RWE）可在RCT的基礎上提供輔助和補充。

與ICI治療NSCLC的關鍵RCT相比，大多數(shù)較大規(guī)模RWS 中納入患者的年齡較大，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)≥2 分、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）轉移、既往接受過二線以上治療的患者較多（表1）[10-19]。Yoo 等[20]研究顯示，接受納武利尤單抗或帕博利珠單抗臨床常規(guī)治療的NSCLC患者中，因既往治療史、組織學診斷、體能評分、疾病轉移、合并癥和合并用藥等原因不符合RCT納入標準的比例高達67.9%～69.9%。Harvey等[21]利用美國臨床腫瘤學會（ASCO）CancerLinQ數(shù)據(jù)庫進行的分析顯示，真實世界原始隊列中有47.7%的患者不符合RCT 傳統(tǒng)納入標準中腦轉移、既往/并發(fā)癌癥和腎功能標準中的一項或多項。

表1 主要RCT和RWS中接受ICI治療的NSCLC患者人群特征

RCT 與RWS 在用藥情況方面也存在一定差異。在關鍵RCT中，患者接受ICI治療的中位用藥次數(shù)為6～10.5次[10-11，13]，而RWS 中略少（4～8次）[16，22-25]，可能與臨床實踐中接受治療患者的體能狀態(tài)相對較差、既往接受過多線治療有關，RWS無法保障追蹤到患者所有治療記錄的局限性也有一定影響。在臨床實踐中，患者聯(lián)用其他抗癌藥物、跨治療線使用同種ICI，或使用多種ICI序貫治療的情況更為復雜，在ICI治療進展后的用藥也多種多樣。與RCT 相比，RWS更有利于觀察后續(xù)用藥的影響[26]。

2 RWS中NSCLC患者接受ICI治療的有效性

2.1 總體有效性和預測因素

盡管存在上述差異，但目前RWS中觀察到的總體有效性與RCT結果相似。例如Allan等[27]的研究顯示，30例接受納武利尤單抗二線治療的亞裔（主要為華人，其中30%的患者≥75歲）患者中位總生存（overall survival，OS）為12.7個月，1年OS率為52%，與在中國開展的Ⅲ期CheckMate-078研究結果相似（中位OS為12.0個月，1年OS率為50%）。總體而言，以歐美患者為主的RWS中位OS為5.9～12.3個月[15-18，25，28-33]，亞洲患者中位OS為10.25～12.7個月[19，27，34-37]。主要RWS中的有效性結果如表2所示。RWS報告的治療應答和生存結局與關鍵RCT結果相似，驗證了ICI在晚期NSCLC患者人群中的有效性。

RWS 中報告的預后預測因素主要包括體能狀態(tài)、驅動基因突變等。不同研究中關于遠處轉移、吸煙史等因素預測意義的結論并不統(tǒng)一。

2.2 特殊人群有效性

2.2.1 老年患者 老年患者的免疫系統(tǒng)隨年齡增長會出現(xiàn)各種衰退性改變，而且常由于合并癥等原因導致抗腫瘤治療選擇有限，因此尤其值得關注。大多數(shù)RCT中納入的老年患者（＞75歲）較少，難以得出對特定年齡組療效的肯定結論[38-39]。真實世界數(shù)據(jù)有助于在上述問題上提供補充。

在不同RWS中，≥75歲患者的OS與＜75歲患者相當或略短，老年患者的客觀緩解率（objective responserate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）與年輕患者相似或略高[29，33，40]。考慮到老年患者因癌癥以外原因死亡風險較高，這些結果并不令人意外。Sabatier等[41]的研究顯示，既往接受過多線治療可能影響老年患者ICI治療后的生存獲益，僅接受過一線治療的老年患者OS較長，但該結果受多方面影響，例如經(jīng)過多次治療的患者體能降低。這些復雜因素的相互關系尚待進一步探討。

表2 ICI用于晚期NSCLC患者RWS中的有效性結果

2.2.2 體能狀態(tài)較差患者 在RWS 中，ECOG≥2 分患者接受ICI治療后的OS通常不如0～1分患者（3～7個月vs.9～12個月），多變量分析顯示體能狀態(tài)是預后不佳的獨立預測因素[17，25，29，31]。這些結果基本符合CheckMate-153[42]、CheckMate-171[43]等探索性臨床試驗中對體能狀態(tài)不佳患者的觀察結果。ECOG≥2分晚期NSCLC患者尚無理想的治療選擇，該人群中有無其他治療獲益的預測因素尚待進一步探索。由于大多數(shù)情況下患者的體能狀態(tài)與接受的系統(tǒng)治療線數(shù)相關，盡早應用ICI治療可能有利于達到更好的療效。

2.2.3 CNS轉移患者 現(xiàn)有程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1）或程序性死亡分子配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）抗體均為大分子蛋白，通常無法透過血腦屏障，但可通過激活免疫細胞發(fā)揮作用。外周免疫細胞可以通過脈絡叢和腦脊液進入CNS，而且腫瘤可能破壞血腦屏障，使免疫細胞和大分子更容易透過[44]。

多項RWS 顯示，臨床實踐中接受ICI治療的NSCLC CNS轉移患者可能有潛在獲益。一些小型研究顯示，伴CNS轉移的晚期NSCLC患者在納武利尤單抗治療后的顱內病灶客觀緩解率為9%～10%[45-46]。較大規(guī)模RWS的亞組分析顯示，存在CNS轉移的患者接受ICI治療后的有效性與總人群相似[47]。Sone 等[48]報告，既往接受CNS 病灶放療的患者在ICI治療后獲得了較長的OS。與之相似，Song等[37]報告5例存在CNS轉移的患者ICI治療后ORR高達40%，OS為11～29個月，研究者認為伴CNS轉移患者既往接受放療可能有助于提高抗原提呈和免疫細胞對抗腫瘤的效率并開放血腦屏障，從而增強ICI 在CNS 中的治療效果。此外，Patruni 等[49]利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）進行的回顧性分析顯示，接受ICI治療是存在CNS轉移NSCLC患者生存結局改善的獨立預測因素。

上述研究結果提示，對于存在CNS轉移，尤其是接受過局部放療的NSCLC患者，ICI是一種合理的后續(xù)系統(tǒng)治療選擇。

2.2.4 肝轉移患者 一些回顧性研究[34，50]顯示，存在肝轉移的患者接受ICI治療后緩解率和無進展生存（progression-free survival，PFS）不如無肝轉移的患者。但肝轉移與年齡較輕、體能較差和多處轉移等基線因素相關，多變量分析顯示肝轉移非獨立預測因素。上述結果提示ICI 對于存在肝轉移的NSCLC患者仍有一定的治療效果，臨床實踐中應充分考慮患者的基線情況后選擇合適的方案。

2.2.5 驅動基因陽性患者 多項RWS顯示，攜帶EGFR突變/ALK重排的經(jīng)治NSCLC患者接受ICI治療的預后不如驅動基因陰性的患者[15，19，34-35，51]。KRAS突變狀態(tài)對ICI的療效無明顯影響[52-53]。一些針對EGFR突變/ALK重排患者的小型回顧性研究顯示，既往酪氨酸激酶抑制劑治療時間（＞1年）[54]，以及腫瘤微環(huán)境中的免疫狀態(tài)（CD4+T細胞和Foxp3陽性細胞密度較高）[55]與ICI治療后患者PFS相關，提示雖然此類患者ICI治療的總體療效不佳，但仍有部分患者可在ICI治療中獲益。不同突變對ICI療效的影響機制和預測意義尚待進一步探索。

2.2.6 合并自身免疫病患者 合并自身免疫病的腫瘤患者并不少見，但通常被ICI治療的RCT 排除在外。Khozin等[56]報告，對CancerLinQ數(shù)據(jù)庫進行分析顯示，在2 402例接受任何ICI治療的晚期NSCLC患者中的531例（22%）存在自身免疫病。有無自身免疫病患者的中位OS 無顯著性差異，分別為11.5個月和12.8個月（P=0.130），其他臨床結局也相似。

2.3 臨床實踐中療效相關問題

2.3.1 “假性進展” 在RWS中，ICI治療后先出現(xiàn)疾病進展表現(xiàn)，而后腫瘤退縮的“假性進展”情況鮮有發(fā)生，占所有接受ICI治療患者中的2%～3%[57-58]。出現(xiàn)假性進展患者的OS長于出現(xiàn)典型進展的患者，與達到疾病緩解的患者相當[58]。Crinò等[59]報告65例根據(jù)實體瘤療效評價標準（RECIST）判斷為疾病進展的NSCLC鱗癌患者繼續(xù)接受納武利尤單抗治療，其中26例后續(xù)腫瘤縮小或病灶穩(wěn)定，該人群的ORR為8%，DCR為40%，中位OS為10個月。Ricciuti等[60]的研究顯示，進展后繼續(xù)治療的NSCLC患者OS長于未繼續(xù)治療的患者（17.8個月vs.3.7個月，P＜0.000 1），多變量分析顯示首次出現(xiàn)進展時停用納武利尤單抗與生存時間較短相關。

因此，雖然臨床實踐中的NSCLC患者接受ICI治療后假性進展少見，但對于懷疑假性進展的患者，不應僅基于RECIST 判斷的疾病進展而停藥，必要時可參考iRECIST、免疫相關療效評價標準（irRC）等腫瘤特異性免疫應答標準綜合判斷。

2.3.2 ICI治療停藥患者的后續(xù)治療和生存結局 Schvartsman 等[61]報告的小規(guī)模回顧性研究顯示，納武利尤單抗二線治療失敗后的NSCLC患者后續(xù)接受多西他賽等挽救性單藥化療，可達到較高的應答率（39%），與相同人群一線化療時37%的ORR相近。Yano 等[62]報告，26例NSCLC患者因疾病進展或不良事件停用納武利尤單抗后再接受化療或TKI治療，ORR可達34.6%，進展后生存時間為12.6個月。NSCLC患者ICI 進展后挽救治療藥物的選擇和臨床獲益值得進一步評估。

2.3.3 合并用藥的影響 微生物菌群可影響人體的抗腫瘤免疫應答，因此有研究探討了合用抗生素對ICI療效的影響。Kaderbhai等[63]報告，在首次納武利尤單抗給藥前3個月內或治療期間接受過抗生素治療的NSCLC患者的ORR 與無抗生素暴露患者相似（26.7%vs.22.0%），中位PFS 也無顯著性差異。而Hakozaki等[64]的研究得出的結論略有不同，該研究顯示納武利尤單抗治療前接受抗生素治療的NSCLC患者臨床結局不如未接受抗生素治療的患者（中位PFS：1.2個月vs.4.4個月，中位OS：8.8個月vs.未達到；均P＜0.05），但多變量分析顯示既往抗生素治療情況并非PFS的獨立預測因素。合并抗生素治療對ICI療效的影響尚待進一步評估。

3 RWS中NSCLC患者接受ICI治療的安全性

3.1 總體安全性

RWS 中治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）發(fā)生率為29%～44.5%，≥3級TRAE發(fā)生率為6%～20.9%[16-19，30-31，33，36]；免疫相關不良事件（immune-related adverse event，irAE）發(fā)生率為12.2%～38.1%，≥3級irAE發(fā)生率為1.4%～5.16%[28，30，34]。RWS中不良事件發(fā)生率略低于RCT中觀察到的結果，可能在一定程度上受真實世界環(huán)境中不良事件報告不足或對irAE識別能力不足等影響。

一些RWS 顯示，在臨床實踐中接受ICI治療的NSCLC患者部分特定irAE的發(fā)生率可能高于RCT結果，例如甲狀腺功能減低、垂體炎和血液irAE[65-67]，在治療過程中應重視監(jiān)測上述不良反應，盡早識別并進行合理的管理。

3.2 特殊人群安全性

3.2.1 老年患者 現(xiàn)有證據(jù)顯示老年患者接受ICI治療的安全性和耐受性與總人群相似。2015年7月至2016年9月，法國藥物警戒網(wǎng)絡報告的280例irAE中，91例（35.2%）發(fā)生于老年患者，老年和較年輕患者的irAE發(fā)生率和發(fā)生模式總體相似[41]。Grossi等[33]報告，＜65歲、65～75歲和≥75歲患者的TRAE發(fā)生率相當（所有級別：32%vs.28%vs.29%，3～4級：3%vs.9%vs.3%），因TRAE 停藥比例均較低（4%～5%）。在Gomes 等[40]開展的前瞻性研究中，≥70歲和45～69歲NSCLC患者接受ICI治療后3～4級irAE的發(fā)生率也無顯著性差異，共病評分或老年綜合評估結果等因素與irAE的發(fā)生均無明顯相關性。

3.2.2 自身免疫病患者 Khozin等[56]的研究顯示，存在自身免疫病且接受ICI治療的晚期NSCLC患者irAE發(fā)生率略高于無自身免疫病的患者（27.1%vs.26.0%），尤其是內分泌（4.9%vs.3.2%）、胃腸道（8.9%vs.7.6%）、血液（3.8%vs.2.4%）和一般irAE（10.4%vs.8.3%），提示應注意監(jiān)測該患者人群。自身免疫病對irAE的影響尚待進一步研究。

3.2.3 既存肺纖維化和間質性肺病患者 在接受PD-1抑制劑治療的患者中，免疫相關肺炎是一種相對常見且可能威脅生命的irAE。不同RWS中報告的免疫相關肺炎或呼吸系統(tǒng)irAE發(fā)生率為0.9%～14.6%[17-19，25，28，30-31，33-36，68-69]。Yamaguchi 等[69]報告，基線肺纖維化評分≥1分患者治療相關肺炎的發(fā)生率高于0分患者（35.1%vs.5.8%），多因素回歸分析顯示纖維化評分≥1 分是發(fā)生PD-1抑制劑治療相關肺炎的獨立危險因素。Kanai 等[70]報告，存在間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）的NSCLC患者接受納武利尤單抗治療后所有級別（31%vs.12%）和嚴重（19%vs.5%）免疫相關肺炎的發(fā)生率均高于無ILD患者，但無患者因免疫相關肺炎死亡，兩組中均有50%的患者隨時間推移肺炎情況好轉。上述研究結果提示，既存肺纖維化和ILD的患者在PD-1抑制劑治療期間發(fā)生免疫相關肺炎的風險升高，需謹慎處理，大多數(shù)患者經(jīng)糖皮質激素和/或免疫抑制劑等治療后癥狀可以改善。

3.2.4 CNS轉移患者 存在CNS轉移的NSCLC患者接受ICI治療的安全性可接受。Gauvain 等[45]報告43例存在CNS轉移的NSCLC患者接受納武利尤單抗治療后，5例發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，包括1例4級短暫性腦缺血發(fā)作和1例3級神經(jīng)功能缺損，兩例患者均無需停藥。Geier 等[46]報告在77例存在CNS轉移的患者中，無患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。

3.2.5 臟器功能不全患者 基線臟器功能不全的惡性腫瘤患者大多被排除在RCT之外，而這些患者的抗腫瘤治療選擇非常有限。Kanz等[71]報告，27例基線存在腎臟、肝臟、心臟功能不全的惡性腫瘤（包括腎細胞癌、黑色素瘤、NSCLC、小細胞肺癌和尿路上皮癌）患者在ICI治療后，8例患者（30%）因臟器功能惡化需要住院或延遲給藥，2例發(fā)生3級irAE（肝炎和結腸炎）。其中大多數(shù)患者的器官功能惡化與治療無關，且在支持性治療后好轉。上述結果顯示基線存在臟器功能障礙的患者可以考慮ICI治療，但需加強臨床監(jiān)測。

4 總結和展望

自證據(jù)分級的概念提出以來，在藥物治療研究領域普遍認為RWS的證據(jù)等級低于嚴格設計的RCT。但RWS的優(yōu)勢在于可以解答一些RCT中難以設計的問題。對真實世界數(shù)據(jù)進行規(guī)范分析產生的RWE可成為RCT證據(jù)的有力補充，綜合形成完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈，提高藥物研發(fā)、監(jiān)管和使用的科學性和效率。因此，應將RWS和RCT產生的證據(jù)視為不同的證據(jù)類型，為臨床問題提供參考。

現(xiàn)有的RWS 驗證了RCT 中觀察到的ICI 用于NSCLC患者的有效性和安全性，并在老年、體能狀態(tài)不佳、存在不同部位轉移、合并其他疾病等特殊患者人群的治療效果和安全性，以及“假性進展”、后續(xù)治療等一系列臨床關注的問題上提供了補充。此外，從RWS 中可以看到，目前仍存在許多值得進一步研究的領域，例如其他特殊人群的治療效果、irAE對ICI療效的影響機制，以及在免疫治療優(yōu)勢不明顯的患者中進一步尋找可靠的生物標志物以明確相對優(yōu)勢的人群等。如何進一步利用不同的數(shù)據(jù)來源開展高質量的RWS，形成更可靠的RWE也是未來研究的方向。目前ICI在我國大陸上市時間較短，尚缺乏用于NSCLC的真實世界數(shù)據(jù)，未來期待看到更多中國的RWS 結果和高質量的RWE，為中國臨床醫(yī)生的實際用藥提供參考。

致謝：感謝百時美施貴寶公司對論文撰寫中資料收集的支持。此次資助不影響論文數(shù)據(jù)搜集、結果分析解讀及結論。