神經元特異性烯醇化酶和白介素-6對膿毒癥相關性腦病的診斷及支鏈氨基酸給藥方式研究

袁滿涓，霍保善，黃永光

（佛山市第二人民醫院重癥醫學科，廣東 佛山 528000）

神經系統是ICU膿毒癥患者較早被累及的部位，并發膿毒癥相關性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）后，患者的死亡率明顯增加[1]。但目前SAE的臨床表現多種多樣，暫無統一的診斷標準。診斷該病的主要依據是對患者意識狀態改變的早期識別，并排除其他情況引起的腦功能障礙[2]，而且治療上僅直接針對膿毒癥本身，對神經系統功能保護無特效方法[3]。已有研究顯示，神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神經系統損傷的特異性血清標志物，主要在神經元細胞質中[4]。目前研究證實，血清NSE可作為判斷腦損傷程度和評估預后的靈敏指標[5]；同時，白介素-6（interleukin-6，IL-6）能誘導肝臟產生急性期蛋白，高水平的IL-6可導致神經損傷，在SAE病理過程中起到重要作用[6-7]。研究發現以NSE和IL-6作為聯合指標，更有利于SAE的診斷[8]，但目前對于這兩個指標應用于治療效果中的判斷，還沒有明確的研究。膿毒癥患者芳香族氨基酸比例較支鏈氨基酸升高，導致假性神經遞質取代正常神經遞質而干擾神經細胞功能，產生腦病。這與肝性腦病的發病機制相似[9]。而使用支鏈氨基酸治療肝性腦病已達成共識[10]。目前臨床實踐中，支鏈氨基酸給藥方式主要分為口服給藥和靜脈給藥[11]。但不同給藥方式對SAE患者的影響尚未有定論。本研究探討血清NSE和IL-6對SAE的診斷價值及不同的支鏈氨基酸給藥方式對SAE的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—2019年6月佛山市第二人民醫院重癥醫學科收治的68例膿毒癥患者。膿毒癥診斷標準參照2016年國際膿毒癥診療指南[1]。SAE診斷標準[12]：（1）明確為感染或極大可能因感染而引起全身炎癥反應；（2）有精神狀態的急性改變，包括譫妄、與鎮靜程度不符的意識障礙、睡眠覺醒周期異常、幻覺、躁動等。排除標準：年齡小于18歲，合并低血壓、低血糖、慢性肝、腎功能不全、心肺腦復蘇術后、合并有顱內感染或中樞神經系統器質性疾病及其既往史、毒物中毒等。本研究經佛山市第二人民醫院倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集所有患者一般臨床資料、急性生理學和慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評分 （sequential organ failure assessment，SOFA）。根據有無腦病分為SAE組（52例）和非SAE組（膿毒癥未合并腦病，16例）。基礎治療均照膿毒癥診治指南給予相應治療，包括盡早合理應用抗感染藥物、機械通氣、積極優化血流動力學治療、鎮靜鎮痛、營養支持等。采集患者空腹靜脈血，離心后-20℃儲存，采用德國羅氏公司全自動化學發光免疫分析儀檢測患者第1、3天血清NSE、IL-6水平。NSE參考值0～16.3 μg/L，IL-6參考值56.37～105.33 mg/L。將其中診斷為SAE的52例患者，隨機分為兩組，每組26例，分別予口服及靜脈滴注支鏈氨基酸治療。靜脈組靜滴質量濃度45%的支鏈氨基酸溶液（樂凡命，華瑞制藥有限公司），250 mL/d，滴速＜40滴/min；口服組口服力衡全（廣州力衡臨床營養品有限公司），60 g/d。比較兩組患者治療后7 d和14 d格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分、血清NSE、IL-6水平、住ICU時間及28 d病死率。

1.3 統計學方法

應用SPSS 21.0統計軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布或方差不齊的計量資料用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U檢驗。重復測量資料采用方差分析法。計數資料以例數或百分率表示，組間比較用χ2檢驗。應用ROC曲線確定診斷界值；采用logistic回歸法（P＞0.1剔除）篩選變量并建立回歸方程；對產生的新變量Y與各單項指標繪制ROC曲線，計算ROC曲線下面積（AUCROC）。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料

68例膿毒癥患者，年齡27～76歲，平均年齡（56.72±6.72）歲，其中男性29例，女性39例。SAE組APACHEⅡ、SOFA評分高于非SAE組（均P＜0.05），見表1。

2.2 兩組膿毒癥患者血清學資料

兩組患者第1天血清NSE和IL-6水平均增高，第3天均明顯下降。SAE組第1、3天NSE和IL-6水平均明顯高于非SAE組，差異有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 SAE組與非SAE組血清學指標比較 ［M（P25，P75）］

2.3 血清學指標診斷SAE的價值

NSE、IL-6診斷SAE的界值、敏感度和特異度見表3。Logistic回歸方程：因變量分別為SAE組和非SAE組，自變量分別為第3天NSE、IL-6水平，logistic回歸方程Y=-0.921+1.285NSE+1.538IL-6，分析顯示NSE、IL-6在SAE的診斷中呈正相關（均P＜0.05），見表4。第3天NSE、IL-6水平診斷SAE的價值：第3天NSE+IL-6的AUCROC最大，IL-6次之、NSE最小，見表5和圖1。

表3 NSE、IL-6診斷SAE的界值、敏感度和特異度

表4 NSE、IL-6診斷SAE的logistic回歸分析

表5 第3天NSE、IL-6水平診斷SAE的AUCROC

2.4 兩組SAE患者經支鏈氨基酸治療后情況

圖1 第3天NSE、IL-6水平診斷SAE的AUCROC

兩組患者血清NSE、IL-6水平，在7 d和14 d與治療起始相比均明顯改善，并且靜脈組患者血清NSE、IL-6水平均低于口服組（均P＜0.05）。兩組患者GCS評分均有明顯改善，并且靜脈組GCS改善情況明顯高于口服組（均P＜0.05）。見表6。

3 討論

SAE是全身炎性反應導致的彌散性神經系統功能障礙，病死率高，預后差[13]。若能早期診斷及治療SAE，可積極改善患者預后。尋找診斷SAE的特異性血清學標志物為SAE早期診斷的熱點。已有研究認為SAE患者的血清NSE水平明顯升高，一定程度上可作為動態檢測SAE時腦損傷的標志物[14]。本研究發現，與非SAE患者相比，SAE患者在開始治療的第1、3天，血清NSE、IL-6水平都明顯升高，而開始治療后，NSE呈下降趨勢。與李康等[15]報道相符。顱腦損傷研究顯示，炎性介質IL-6和NSE的水平具有顯著的相關性[16]。Feng等[17]研究發現腦損傷標志物NSE聯合炎性細胞因子標志物IL-6檢測更有利于SAE的診斷。本研究也發現NSE聯合IL-6檢測更有利于SAE的診斷。

表6 兩組SAE患者經支鏈氨基酸治療后情況

支鏈氨基酸口服給藥的優點在于胃腸道消化、吸收，可避免腸功能失調，防止腸道菌群易位；而靜脈方式給藥的特點是直接增加蛋白合成，有效促進細胞再生[18]。兩種方式均可提高血清蛋白含量[19]。本研究發現靜脈及口服使用支鏈氨基酸均能有效降低血清NSE、IL-6水平，促進SAE患者意識恢復。但靜脈使用支鏈氨基酸對SAE患者神經系統功能恢復的效果優于口服組。這可能是由于經消化道攝取的支鏈氨基酸在胃腸道中吸收率較低，并且可能經門靜脈系統流入肝臟，經代謝后，其組成發生了改變。不過，兩組患者ICU住院時間及28 d病死率差異無統計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，NSE聯合IL-6檢測更有利于SAE的診斷。靜脈注射及口服使用支鏈氨基酸均能有效促進SAE患者意識恢復，靜脈注射使用效果更為明顯。