帕瑞昔布鈉對幕上顱腦腫瘤術后腦水腫和炎癥反應的影響

史樹海 張云馨 程景麗 孫永興 王保國▲

1.首都醫科大學三博腦科醫院重癥醫學科，北京 100093；2.內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院神經外科，內蒙古包頭 014010；3.首都醫科大學三博腦科醫院麻醉科，北京 100093

神經外科腦腫瘤術后的腦水腫、炎癥反應是患者術后常見的并發癥，除此之外，術后疼痛也是神經外科術后常見的癥狀，它們都是關系到患者是否能平穩度過圍術期的重要因素。傳統的阿片類藥物雖可以應用于術后鎮痛治療，但由于其有許多的不良反應，如引起呼吸抑制、過度鎮靜、胃腸道反應，且并不能減輕術后炎癥反應，使其在腫瘤開顱術后的應用并非是理想的選擇[1-2]。帕瑞昔布鈉是一種選擇性環氧合酶2（COX-2）抑制劑，可用于術后鎮痛，其不良反應輕微，對術后疼痛有很好的療效[3-4]。有研究發現，帕瑞昔布鈉可以通過抑制COX-2 的活性以及前列腺素的代謝，減少炎癥因子的表達，減輕炎癥反應[5]。另外，還有研究表明，高壓氧和蛇毒預處理抑制COX-2 后，會減輕術后腦水腫的發生[6-7]。故本研究的目的是探討帕瑞昔布鈉是否可以通過抑制COX-2 等一系列的炎癥反應，從而減輕幕上腦腫瘤術后腦水腫；另外，還要觀測其對術后圍術期生命體征、疼痛、炎癥細胞、凝血功能、不良反應及預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經我院倫理委員會批準，所有患者選自首都醫科大學三博腦科醫院，時間為2019 年6 月8 日～10月9 日，在我院行幕上腦膜瘤和膠質瘤手術的患者共80 例，手術分級為Ⅱ～Ⅲ級，術后隨訪時間為2個月。根據隨機數字表法將患者隨機分為對照組和實驗組，每組40 例。納入標準：（1）符合手術指征的幕上膠質瘤或腦膜瘤患者；（2）年齡18 ～80歲，行顱內幕上腫瘤切除的患者；（3）首次手術治療，沒有接受過放療或化療治療的患者；（4）獲得知情同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）嚴重的肝腎功能不全、消化性潰瘍、臟器出血以及凝血功能異常的患者；（2）有缺血性心腦血管疾病患者；（3）精神疾病史；（4）存在其他系統原發性惡性腫瘤者，有哮喘病史、酒精藥物濫用史或藥物過敏史的患者。兩組患者年齡、性別、體重指數、ASA 手術分級和病理類型等一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法與給藥方式 所有患者術前常規禁食水，入手術室后監測各項生命體征，建立靜脈通路，局麻下行橈動脈穿刺置管，監測動脈壓及平均動脈壓，連續監測腦電雙頻指數（BIS），采用靜-吸復合麻醉方式。咪達唑侖0.05mg/kg，丙泊酚2mg/kg，羅庫溴銨0.8mg/kg，舒芬太尼0.4μg/kg，進行麻醉誘導。當患者麻醉深度指數為60 以下時，行氣管插管，機械通氣。應用丙泊酚4 ～6mg/（kg·h），瑞芬太尼0.05 ～0.15μg/（kg·min），七氟醚0.7 維持麻醉。麻醉劑的用量可根據患者術中麻醉深度指數以及心率、血壓水平進行調節。

實驗組患者麻醉前10min、術后2h 靜脈注射溶于4mL 生理鹽水的帕瑞昔布鈉40mg（齊魯制藥有限公司，H20183180）；對照組以同樣方式和時間給予靜脈注射生理鹽水4mL。實驗組術后第2、3 天，以Q12h 給予靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg 治療2d；對照組以相同的方式和時間給予生理鹽水4mL。

1.2.2 腦水腫測定 術前腫瘤及瘤周水腫采用1.5T 磁共振進行掃描，腫瘤的邊界通過靜脈注射釓的T1 加權像確定，瘤周水腫通過T2 加權像或FLARE 進行評估。在軸位的層面找到最大面積的腫瘤層面，通過測量最大水腫區域外緣到腫瘤邊界的垂直距離，來確定腦水腫的程度[8]。術后7d（6 ～8d）進行頭部CT 或磁共振檢查來測量腦水腫的程度。同理，通過測量最大水腫區域外緣到切除腫瘤的空腔的最大垂直距離，確定術后腦水腫程度。所有的影像序列通過PACS 工作站進行測量。

1.3 觀察指標

1.3.1 生命體征和疼痛評分 分別記錄兩組患者術前、術后1、3 和7d 相同時間點（下午14 點）的心率、血壓、呼吸，并記錄患者術后2h 的疼痛評分（VAS）。

1.3.2 炎性細胞和凝血功能 分別記錄兩組患者術前、術后1、3 和7d 血中的中性粒細胞、單核細胞、凝血功能（血小板、凝血酶時間、凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、D-二聚體）。

1.3.3 預后和不良反應 記錄兩組患者術前、術后7d 的腦水腫體積，比較兩組患者手術前后腦水腫差別。并且記錄兩組患者入住ICU 時間和住院時間，并記錄患者在住院期間發生的不良反應（嘔吐的發生率、深靜脈血栓的發生率）。

1.4 統計學方法

應用SPSS23.0 統計軟件對實驗數據進行統計分析，計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

表2 兩組生命體征和疼痛評分比較

表3 兩組炎性指標比較

2 結果

2.1 兩組生命體征、疼痛評分比較

實驗組與對照組比較，術前的平均動脈壓、心率、呼吸、體溫在兩組患者中無差異。實驗組可以降低患者術后1、3d 的平均動脈壓和體溫，可以降低患者術后1d 的疼痛評分。呼吸在兩組患者術后不同時間點比較無明顯差異。兩組患者的心率在術后1、3d 相比無明顯差異；在術后7d 與對照組比較，實驗組可以降低患者的心率。見表2。

2.2 兩組炎性指標比較

實驗組與對照組比較，分別在手術前、術后1、3、7d 的中性粒細胞、單核細胞相比無明顯差別，并且在術前、術后3d，兩組患者的C-反應蛋白均無統計學差異。見表3。

2.3 兩組凝血功能比較

實驗組與對照組在術前、術后1、3、7d，血小板、凝血酶時間、凝血酶原時間、活化部分凝血酶時間、D-二聚體比較無明顯差異，提示帕瑞昔布鈉對凝血功能無明顯的影響。見表4。

表4 兩組凝血功能比較

表5 兩組預后指標和不良反應比較

2.4 兩組預后和不良反應指標比較

兩組在嘔吐發生率、ICU 入住時間、深靜脈血栓發生率、腦水腫程度比較無明顯差異。但是與對照組比較，實驗組可以明顯縮短住院時間。見表5。

3 討論

顱腦手術創傷、早期血流動力學的變化、炎性反應的發生、術后疼痛都是腦腫瘤術后應激反應的重要原因。應激反應會使患者交感興奮、引起血壓升高、心率、呼吸加快、免疫抑制，這一時期也是患者術后并發癥和發生意外的高危時期。目前認為，減輕術后疼痛是控制應激反應的重要因素[9]。超早鎮痛是指在傷害性疼痛刺激之前給予預防性措施，阻斷有害刺激傳入，減少或消除傷害性刺激引起的疼痛[10-11]。若能在初始狀態下充分抑制術后急性疼痛，可能有助于減輕疼痛，減少術后并發癥的發生。帕瑞昔布鈉是一種特異的COX-2 抑制劑，有研究表明，帕瑞昔布鈉可用于顱腦手術后疼痛的短期治療，有起效快、鎮痛明顯和不良反應少的優點，特別適用于術后蘇醒期應激反應的緩解[12]。本研究通過術前超早鎮痛以及術后連續鎮痛治療2d 后，發現帕瑞昔布鈉可以降低患者術后1、3d 的平均動脈壓、體溫和患者術后1d 的疼痛評分。我們知道，術后圍術期血流動力學指標變化可反映術后應激反應水平；帕瑞昔布鈉可以降低麻醉蘇醒拔管后的平均動脈壓，可以降低患者術后體溫。這些結果可能與帕瑞昔布鈉有減輕患者術后疼痛、降低應激反應、抑制炎癥反應有關，其中，帕瑞昔布鈉能降低術后應激反應這一結果和以前的研究是一致的[13]。

顱內腫瘤的占位性病變以及手術本身對腦組織的機械性損害，會使腦組織引起炎性反應，這些刺激激活了炎性細胞，引起細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-8 等的釋放[14]。炎性刺激可以誘導COX-2 的產生，有研究顯示，經COX-2 介導的花生四烯酸在腦損傷的過程中起到了重要的作用[15]。另外，許多其他腦疾病也可以誘導COX-2 的表達，如腦缺血、腦炎、腦膠質瘤[16-17]。更為重要的是，有研究發現，腦腫瘤患者COX-2 高表達與腦水腫之間有相關性，提示COX-2 可能在腦水腫的發生中起著重要的作用[18]。帕瑞昔布鈉是一種特異的COX-2 抑制劑，是否可以減輕腦腫瘤術后的腦水腫。研究結果發現，給予帕瑞昔布鈉治療后，帕瑞昔布鈉并未降低患者血中性粒細胞、單核細胞以及C-反應蛋白的含量，這一結論提示，帕瑞昔布鈉并不能減輕炎癥反應，表明帕瑞昔布鈉不能通過抑制炎癥反應來改善患者的腦水腫程度。但帕瑞昔布鈉可以減低患者術后圍術期的體溫，原因很可能是通過抑制COX-2 的表達，進而抑制了體溫相關的炎性介質的作用，但這一抑制炎癥作用并不足以起到保護血腦屏障的作用，因此未能使腦水腫得以改善。

一種良好的術后鎮痛藥物不僅可以有效的減輕患者的術后疼痛、降低圍術期的應激反應，同時，還需要有盡可能少的副作用和良好的預后。許多研究證實，腦腫瘤術后，由于腫瘤的高凝狀態會導致靜脈血栓的發生，如果處于過度的低凝狀態又增加腦出血的風險，故一種好的鎮痛藥物最好對凝血功能的干擾要越小越好。本研究顯示，應用帕瑞昔布鈉的實驗組與對照組相比，術后1、3、7d 凝血功能無明顯的差異；在不良反應方面，兩組嘔吐發生率和深靜脈血栓發生率比較無明顯差異；在臨床預后方面，帕瑞昔布鈉可以縮短患者的住院時間，這可能與帕瑞昔布鈉可以降低患者圍術期的應激反應有關。

綜上所述，應用帕瑞昔布鈉可以明顯減輕顱腦腫瘤患者術后的疼痛，可以減低應激反應，有利于患者圍術期的生命體征平穩，進而縮短住院時間；同時，應用帕瑞昔布鈉既不影響患者的凝血功能，也并不增加患者不良反應的發生。