Holmes震顫臨床特征與診治分析

呂心煌，洪倩，童秋玲，李靜，張揚，陳為安

（溫州醫科大學附屬第一醫院 神經內科，浙江 溫州 325015）

Benedikt于1889年首次描述了中腦梗死繼發的震顫，直到1904年由Holmes首次命名為Holmes震顫（Holmes tremor，HT）[1]，表現為靜止性、動作性和姿勢性震顫，震顫頻率在3～4 Hz，在保持一定姿勢或運動時加重。HT曾被稱為紅核、中腦或丘腦震顫，因其他部位的病灶可以誘發典型的臨床表現，以及紅核實驗性病灶未能誘發持續的震顫，這些術語已不再使用。HT是一種癥狀性震顫，影像學檢查通常顯示存在相應責任病灶，如腦卒中、外傷、腫瘤、脫髓鞘病變等，在少數情況下可以沒有對應病灶而存在震顫[2]。HT臨床罕見，目前國內外大多為個案報道。因此，我們回顧性分析了溫州醫科大學附屬第一醫院診療的6例HT患者的臨床資料，總結病因、臨床表現、病灶定位以及對治療的反應，旨在提高廣大臨床醫師對該病的認識和診療水平。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年9月至2018年6月溫州醫科大學附屬第一醫院神經內科住院及門診確診的6例HT患者。入選標準根據國際運動障礙協會于1998年制定的震顫共識為依據[3]：①可以表現為意向性、靜止性的不規律震顫，也可表現姿勢性震顫；②震顫頻率為低頻，通常＜4.5 Hz；③起病為遲發性，通常在原發病后4周至2年內起病。排除標準：①明確診斷為帕金森病、帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、特發性震顫等疾病；②影像學如頭顱CT、頭顱MRI未發現明確病灶者。本研究由溫州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 病例資料：收集6例患者的臨床資料，對性別、原發病發病年齡、震顫發作潛伏期、原發病病灶部位、HT的特點、伴隨癥狀等進行分析。

1.2.2 神經影像學檢查：6例患者均在震顫出現后行頭顱CT檢查，并行頭顱MRI檢查，其中腦出血后患者予SWI序列檢查[4]。根據影像表現，病灶部位分為腦干、丘腦、小腦及非丘腦幕上病變。

1.2.3 治療及療效判定：根據患者的臨床及視頻資料按Fahn-Tolosa-Marin震顫評定量表（Fahn-Tolosa-Marin tremor rating scale，TRS）[5]，由2位神經內科醫師對患者的震顫嚴重程度進行評分（0～144分），分值越高，震顫程度越重。根據患者病情情況，均給予左旋多巴（多巴絲肼片）單藥或聯合用藥治療，并根據治療前后視頻資料進行治療后分值療效判定。TRS總分為0表示無功能障礙，0～34分為輕度功能損害，35～71分為中度功能損害，72～107分為顯著的功能損害，108～144分為嚴重的功能損害。本研究定義藥物治療后較治療前評分改善10%以下為治療無效，10%～24%為輕度緩解，25%～49%為中度緩解，50%～100%明顯緩解[6]。

2 結果

2.1 一般資料 6例患者中男4例，女2例。原發疾病發病年齡為14～67歲。發病至震顫發作的中位潛伏期為2個月（14 d～8個月）。患者均以肢體震顫為來診主訴，并且通過病史、查體及輔助檢查，排除帕金森病、帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征、特發性震顫等疾病。見表1。

2.2 臨床表現 6例患者中，以病灶對側上肢震顫4例，病灶對側上下肢震顫1例，雙側上肢震顫1例。震顫均表現靜止性、動作性及意向性震顫，4例肢體近端與遠端震顫幅度相似，2例表現肢體遠端為主的震顫。所有患者至少有1個伴隨的神經系統癥狀與體征，偏癱4例，共濟失調3例，偏身感覺減退3例，肌張力障礙2例，運動遲緩/僵硬2例，其中病例6患者出現與原發病相關的第III、第IV、第VI對神經不完全性麻痹，表現雙側眼球各方向活動不充分，并在后續隨訪中出現構音障礙及軟腭陣攣。見表1。

2.2.1 典型病例1：患者，男性，50歲，左中腦出血20余天后出現右上肢震顫，表現為靜止性及意向性震顫，頻率約3 Hz，遠近端震顫幅度一致，注意力集中時癥狀加重，反之癥狀減輕，伴右上肢肌張力增高，動作遲緩。頭顱MRI-SWI序列提示：左丘腦、中腦含鐵血黃素沉積（見圖1）。在隨后4年的隨訪中，癥狀一直局限于右上肢，伴右上肢動作遲緩，肌張力增高。不伴有嗅覺減退、便秘、睡眠障礙、抑郁等常見帕金森病非運動癥狀。

2.2.2 典型病例2：患者，男性，67歲，入院時表現雙側眼外肌麻痹，行走及站立不能。頭顱MRI提示中腦病灶，彌散相高信號，考慮腦梗死（見圖2）。32 d后患者出現右側上下肢震顫，近端與遠端震顫幅度相似，表現為靜止性及意向性震顫，頻率約4 Hz，通過病史、查體及輔助檢查，排除其余震顫相關疾病后診斷為HT。腦梗死8個月后出現構音不清，吞咽困難，軟腭陣攣，復查頭顱MRI平掃可見FLAIR序列示雙側下橄欖核肥大變性（見圖2）。

2.3 病因與影像學表現 6例患者中最常見病因為腦卒中，其中高血壓性腦出血2例，海綿狀血管瘤伴出血1例，大動脈粥樣硬化性腦梗死1例，外傷性腦損傷1例，視神經脊髓炎譜系病1例。所有患者均行頭顱MRI檢查：病例1示左丘腦、中腦陳舊性出血灶；病例2中腦梗死；病例3示橋腦海綿狀血管瘤伴出血；病例4表現右丘腦與中腦陳舊出血灶；病例5腦外傷表現基底節區、丘腦、中腦、橋腦及小腦多發損傷；病例6視神經脊髓炎譜系病，表現左側腦室旁及中腦、丘腦病灶。6例患者中腦受累5例，占83.3%；其次為丘腦4例，占66.7%。見表1。

2.4 治療及預后 6例患者均以左旋多巴（多巴絲肼片）作為起始治療，對單藥治療無效的患者，聯合氯硝西泮等藥物治療。6例患者中，藥物治療得到緩解的有5例。3例單用左旋多巴治療癥狀得到緩解，其中病例6視神經脊髓炎譜系病者在給與左旋多巴300 mg/d治療后，震顫明顯緩解（TRS評分改善92.7%），幾乎完全控制；另2例在左旋多巴600 mg/d治療后，震顫幅度達中度緩解（TRS評分分別改善46.8%和39.6%）。另3例在左旋多巴劑量逐漸加至600 mg/d時，均未有治療效果，在聯合用氯硝西泮片后，其中2例癥狀明顯緩解，病例5腦外傷者在服用氯硝西泮片3 mg/d后震顫明顯緩解（TRS評分改善50.7%）；病例1在服用氯硝西泮片6 mg/d后，震顫幅度明顯緩解（TRS評分改善52.5%）；而病例2中腦梗死合并肥大性下橄欖核變性者，先后試用安坦片、普拉克索片、左乙拉西坦片等均無明顯療效（TRS評分改善6.3%）。所有患者因不同程度伴有感覺減退、共濟失調等，受累肢體功能均未能完全恢復正常。在隨后的3年隨訪中，3例規律復診，均存在療效減退現象，另3例失訪。見表1。

表1 6例HT患者的臨床、影像、治療及預后

圖2 病例2患者頭顱MRI圖像

3 討論

有關HT病因，相關研究報道均以腦血管病最為常見[7-8]，約占50%，其次為腦外傷約占20%，其他病因如腫瘤、脫髓鞘等約占30%。本組病例數較少，6例中腦血管病5例，亦顯示腦血管病為最主要病因。本組顯示病灶對側上肢震顫4例，病灶對側上下肢震顫1例，雙側上肢震顫1例，顯示病灶與震顫肢體有解剖對應性，且主要局限在上半身。震顫均表現靜止性、動作性及意向性震顫，4例肢體近端與遠端震顫幅度相似，2例表現肢體遠端為主的震顫。發病年齡與具體病因相關，各年齡段均可發生，無明顯傾向性。HT是一種癥狀性震顫，據文獻報道癥狀通常出現在中樞神經系統損害發生后1～24個月[8]，本組6例患者發病至震顫發作的中位潛伏期為2個月（14 d～8個月）。相同的病因可以表現潛伏期差異巨大，有研究報道1例缺血性腦卒中，5年后出現HT；而另1例繼發于細菌性腦膜炎所致腦梗死患者，HT潛伏期長達19年[8]。

HT發病機制目前尚不明確，一般認為與多巴胺能黑質-紋狀體通路和小腦-丘腦-皮質或小腦齒狀核-紅核-下橄欖核通路受損有關[9-10]。目前“黑質-紋狀體通路受損是引起HT的重要病因”這一推斷還存在著一定爭論，GAJOS等[7]對10例HT患者紋狀體的多巴胺轉運蛋白成像檢查，雙側殼核、尾狀核對示蹤劑攝取的差異較小，僅病灶對側攝取略少；而REMY等[11]研究發現HT患者病側18F-多巴攝取顯著少于對側及健康對照組。不同研究差異明顯，可能與各研究所選擇的病例黑質紋狀體多巴胺能神經元的破壞程度不同有關。

頭顱影像學檢查對于HT的責任病灶的明確非常重要，不同部位的原發病灶對其繼發的HT的部位及類型可能有所影響。但頭顱影像學檢查包括頭顱CT、MRI，對HT本身的診斷并沒有實際作用，不過，頭顱影像學檢查，對于排除其他疾病導致的震顫存在積極作用。同時，有學者認為[11]，PET-CT等可能可以發現同側殼核和尾狀核多巴攝取減少而有助于HT的診斷。總之，頭顱影像學在疾病診斷等方面無法提供更多有效信息，但對于排除其他疾病導致的震顫可能有積極作用。

目前HT的內科治療方案主要以藥物為主，但其總體治療效并不理想，且預后具有較大的個體化差異，鮮見有報道顯示有治愈的病例[12]。復方左旋多巴常用于HT的治療，療效各家報道不一，從無效到54.2%不等。GAJOS等[7]報道6例HT患者應用左旋多巴后，1例震顫中度改善，1例輕微改善，余4例無效。RAINA等[8]對歐美國家多中心在1996至2014年期間診治的29例HT患者進行的回顧性分析顯示：29例患者中，有24例應用左旋多巴治療，有54.2%的患者顯示有效。同時，研究表明左旋多巴的治療效果與使用劑量無關。本組6例，3例有效，顯示左旋多巴的療效與其劑量有一定相關性，待積累更多病例來驗證。RAINA等[8]認為左旋多巴的不同治療反應可能反映病理生理的異質性，這可能與黑質紋狀體中的多巴胺能神經元的損害程度有關，其中損害程度重的患者，其左旋多巴治療無效，而損害程度輕的患者則顯示較好療效。其他治療藥物包括多巴胺受體激動劑、抗癲癇藥、中樞性膽堿能受體阻斷劑，療效各家報道不一[12]，本組中2例氯硝西泮顯示良好的治療效果。

對口服藥物無效的HT患者，近幾年有研究報道使用肉毒毒素注射治療，并取得滿意療效[13]，特別在超聲引導下進行精確定位注射治療，并可以在注射前后對震顫情況進行對比。RAINA等[8]對5例HT患者采用肉毒毒素注射治療后，有2例控制震顫的效果良好，其中1例療效持續大于8年。對于顱內占位性病變，原發病灶切除可能使震顫終止。隨著功能神經外科的發展，對于難冶性HT，丘腦腹中間核等核團毀損術、腦深部刺激術（deep brain stimulation，DBS）是較常選用的手術方式，相關研究報道其療效不錯[14-15]。由于DBS具有可逆性和可調節性，已逐步取代神經核團毀損術。

總之，HT臨床少見，是一種癥狀性震顫，HT最常見的病因是血管性疾病，最常受累部位是中腦和丘腦，均合并原發病伴發的相關神經系統表現，如偏癱和共濟失調等。治療上目前也沒有相應的指南及共識，多巴胺制劑雖然對HT患者的治療效果個體差異大，但目前仍首選多巴胺制劑，對于多巴胺制劑治療效果不佳的患者，可酌情聯用氯硝西泮治療，可能對震顫的控制有一定積極的作用。同時，對于藥物治療反應性差的HT患者，神經核團毀損術和DBS也可能有不錯的療效。