免疫治療對重癥肺炎患者免疫功能指標及炎癥因子的影響

黃林君　吳聰　韓夢莉

【摘要】 目的：探討免疫治療對重癥肺炎患者免疫功能指標及炎癥因子的影響。方法：選取2018年6月-2019年2月本院重癥肺炎患者66例，根據治療方法不同分為對照組和試驗組，各33例。對照組進行胸腺素α1治療，試驗組在對照組的基礎上結合人免疫球蛋白治療。比較兩組住院時間、急性生理與慢性健康狀況量表（APACHE Ⅱ）、免疫功能指標、炎癥因子水平、臨床療效及不良反應發生情況。結果：兩組分別剔除2例，實際入組62例，每組31例。治療后，試驗組APACHE Ⅱ明顯低于對照組，且住院時間短于對照組（P<0.05）。治療后，試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA及IgG均高于對照組，而CD8+低于對照組（P<0.05）。研究組淋巴細胞絕對值正常者比例明顯高于對照組（P<0.05）。治療后，試驗組各血清炎性因子水平均明顯低于對照組（P<0.05）。試驗組治療總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：免疫治療可有效改善重癥肺炎患者免疫功能指標，降低炎癥因子水平，促使病情早日康復，療效顯著，值得在臨床推廣使用。

【關鍵詞】 免疫治療 重癥肺炎 免疫功能 炎癥因子

[Abstract] Objective： To explore the effect of immunological therapy on immune function indexes and inflammatory factors in patients with severe pneumonia. Method： A total of 66 patients with severe pneumonia in our hospital from June 2018 to February 2019 were selected. According to different treatment methods， they were divided into control group and experimental group， 33 cases in each group. The control group was treated with thymosin peptide α1， and the experimental group was treated with human immunoglobulin on the basis of the control group. The hospitalization time， acute physiology and chronic health evaluation （APACHE Ⅱ）， immune function index， inflammatory factor level， clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The actual number of participants was 62 cases， 2 cases were removed from the two groups respectively， 31 cases in each group. After treatment， APACHE Ⅱ in the experimental group was significantly lower than that in the control group， and the hospitalization time was lower than that in the control group （P<0.05）. After treatment， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， IgA and IgG in the experimental group were higher than those in the control group， while CD8+ was lower than that in the control group （P<0.05）. The proportion of normal lymphocyte value in the experimental group was significantly higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the all serum inflammatory factors level in the experimental group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of the experimental group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Immunological therapy can effectively improve the index of immune function in patients with severe pneumonia， reduce the level of inflammatory factors， and promote the recovery of the disease. It has remarkable curative effect， which is worth popularizing in clinic.

[Key words] Immunological therapy Severe pneumonia Immune function Inflammatory factors

First-authors address： Gaozhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Gaozhou 525200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.16.004

重癥肺炎作為一種感染性呼吸系統疾病，多由細菌、病毒與支原體感染所引起，好發于老幼人群[1]。近年來，伴隨著抗生素的濫用，尤其是各種新型抗生素的問世與使用，加上老年人抵抗力弱，肺部功能衰退，以及飲酒吸煙等不良嗜好的存在，導致重癥肺炎的發生率顯著增加[2]。據統計，截至2015年，重癥肺炎已位居感染性疾病首位，發病率高達10%～12%[3]。采取合適的治療手段降低其致死率，改善預后成為臨床研究熱點。免疫制劑治療是當前治療重癥肺炎的一種新型療法，其在臨床使用仍存爭議[4]。本研究旨在探討免疫治療對重癥肺炎患者免疫功能指標及炎癥因子的影響，采用免疫制劑胸腺素α1與人免疫球蛋白聯合治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018年6月-2019年

2月重癥肺炎患者66例。納入標準：（1）符合重癥肺炎診斷標準[5];（2）2周內無類固醇激素應用史;（3）無先天性心臟病史，慢性肺部疾病，既往無喘息史、家族史。排除標準：（1）嚴重營養不良，或有其他感染性疾病者;（2）合并心、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病或消化道出血等疾病;（3）不同意參加本研究者。剔除標準：（1）不能堅持治療，不能配合觀察項目復查者;（2）治療中出現嚴重并發癥，不適宜繼續接受試驗者;（3）初診錯誤;（4）自行退出試驗者及失訪者。患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組入院后均給予對癥支持治療，正確使用抗生素，并給予補液、吸氧、止咳化痰等治療，根據患者病情選擇呼吸機輔助呼吸，低氧血癥患者實施機械通氣，積極給予腸內外營養和糖皮質激素等治療。對照組進行胸腺素α1[生產廠家：美國PatheonItaliaS.p.A（賽生），批準文號：注冊證號H20080079，規格：1.6 mg]。使用隨盒1.6 mg+1.0 mL

注射用水溶解后馬上皮注，第1～3天，2 次/d，之后1次/d，連續4 d，共治療7 d。試驗組在對照組的基礎上結合人免疫球蛋白（生產廠家：上海生物制品研究所有限責任公司，批準文號：國藥準字S10970081，規格：10%，3 mL）治療，400 mg/（kg·d）靜脈滴注，連用3 d。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組住院時間及治療前后急性生理與慢性健康狀況量表（APACHE Ⅱ）評分。APACHE Ⅱ是由急性生理評分、年齡評分和慢性健康狀況評分三部分組成。總分值為0～71分。分值越高說明病情越嚴重[6]。（2）比較兩組治療前后免疫功能。使用FACSClibur流式細胞測定兩組T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）以及總淋巴細胞等指標變化，以總淋巴細胞計數<1.5×106/L為淋巴細胞正常標準[7]。淋巴細胞計數檢測采用EDTA-K2抗凝，Sysmex SF-3000全自動血細胞分析儀測定，上述檢測試劑均采用進口原裝試劑。（3）比較兩組治療前后血清炎性因子水平。于治療前后取兩組清晨靜脈血5 mL，經儀器分離后采用放射免疫法檢測白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-10（IL-10）及腫瘤壞死因子（TNF-α）水平。（4）比較兩組臨床療效。參照《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》評價療效，治愈：患者各項癥狀及體征均恢復正常，實驗室指標及影像學檢查無異常;好轉：患者各項癥狀及體征較治療前有所緩解，實驗室指標及影像學檢查接近正常;無效：無改善或加重[8]。總有效=治愈+好轉。（5）比較兩組不良反應發生率。包括惡心、頭暈及胃腸道反應。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 試驗組剔除2例，其中男1例，女1例;剔除原因：失訪1例，患者/家屬拒絕接受隨訪1例。對照組剔除2例，均為男性;剔除原因：初診錯誤（修正診斷為支氣管擴張）1例，失訪1例。實際入組為62例，每組31例。對照組男19例，女12例;年齡16個月～82歲，平均（55.5±3.6）歲;病程1～9 d，平均（5.12±2.04）d。

試驗組男18例，女13例;年齡12個月～80歲，平均（55.1±3.1）歲;病程2～10 d，平均（6.02±2.35）d。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組住院時間及治療前后APACHE Ⅱ評分比較 治療前，兩組APACHE Ⅱ比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，試驗組APACHE Ⅱ明顯低于對照組，且住院時間短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后免疫功能比較 治療前，兩組各免疫功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及IgA均高于治療前，而CD8+均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA及IgG均高于對照組，而CD8+低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。研究組淋巴細胞絕對值正常者比較83.87%（26/31）明顯高于對照組的58.06%（18/31），差異有統計學意義（字2=5.010，P=0.025），見表2。

2.4 兩組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前，兩組各血清炎性因子水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組IL-2、IL-6、IL-10 及TNF-α水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，試驗組各血清炎性因子水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組臨床療效比較 兩組療效對比顯示，試驗組治療總有效率96.77%（30/31）明顯高于對照組80.65%（25/31），差異有統計學意義（字2=4.026，P=0.045），見表4。

2.6 兩組不良反應發生情況比較 對照組共3例出現不良反應，其中惡心1例、頭暈1例、胃腸道反應1例。試驗組共2例出現不良反應，其中頭暈、惡心各1例，均在停藥后消失，未影響治療進程，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.218，P=0.641）。

3 討論

肺炎在臨床就診十分常見，其發病率與致死率均處于較高地位。近年來由于抗生素濫用問題日益嚴重，特別是許多新抗生素的廣泛使用，使得耐藥菌株的感染成為細菌感染的主要原因，發展為重癥肺炎的患者越來越多[9-10]。該炎癥以彌漫性肺部病變及不典型臨床表現為特點，需及早診斷和正確處理，否則將引發多種合并癥，影響患者預后[11]。有研究提出，重癥肺炎患者普遍存在免疫力低下的現象，因此可從提高患者免疫功能的角度入手，而不是單純應用抗菌藥物治療[12]。但目前免疫制劑療法用于重癥肺炎患者尚未達成共識，有學者認為，理論上實施免疫治療可能會改善重癥肺炎患者的免疫功能，進而抑制病情惡性進展，但也有學者持反方觀點[13-14]。

為了解免疫治療在重癥肺炎中的有效性與可行性，本研究采用免疫制劑胸腺素α1結合人免疫球蛋白治療，其中胸腺素α1屬于一種新興起來的免疫調節劑，有助于改善患者免疫疲憊狀態，糾正免疫紊亂，增強機體防御能力，在治療各類感染性疾病，尤其是伴有免疫低下者效果顯著[15-16]。人免疫球蛋白中含有廣譜抗病原菌的IgG抗體，可通過提高血清IgG水平，來清除呼吸道合胞病毒，從而降低肺部炎癥反應，提高機體免疫功能[14]。本研究將兩者聯合應用，結果顯示，治療后試驗組APACHE Ⅱ評分明顯低于對照組，住院時間短于對照組，且治療總有效率高于對照組（P<0.05），提示免疫治療可顯著降低重癥肺炎患者APACHE Ⅱ評分，改善其臨床癥狀，提高療效。此外，有研究認為導致重癥肺炎患者病情進展的關鍵在于患者體內存在的免疫紊亂與免疫抑制，考慮到炎癥因子與免疫功能之間互為因果，互相影響，兩者可形成惡性循環，導致病情遷延難愈，預后不佳[17]。而本研究發現，在經過不同治療干預后，試驗組在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA及IgG均優于對照組，且研究組淋巴細胞絕對值正常者比例明顯高于對照組，試驗組治療后IL-2、IL-6、IL-8、IL-10 及TNF-α水平均明顯低于對照組（P<0.05）。考慮其原因為胸腺素α1具有免疫調節作用，可作用于T細胞，刺激免疫系統，促使T淋巴細胞成熟分化，從而增強巨噬細胞吞噬功能[18]。人免疫球蛋白中含有多種抗病毒、細菌的特異抗體，封閉效應細胞FC受體，抑制核因子κB（NF-κB）活性，阻止NF-κB與編碼炎性細胞因子的靶基因結合，從而在mRNA轉錄水平抑制炎性因子的生成，同時還可抑制T、B淋巴細胞增殖反應，降白細胞介素水平，減輕呼吸道炎性反應[19]。可將上述結論視為聯合治療重癥肺炎的病理及生理基礎，可通過調節炎性細胞因子和干擾素來實現細胞的自然殺傷和分化成熟[20]。

綜上所述，免疫治療重癥肺炎患者效果顯著，可有效改善患者免疫功能指標，降低炎癥因子水平，促使病情早日康復，但鑒于本研究納入樣本少，觀察時間短，未對患者的遠期療效及出院后肺部影像學變化進行研究，有待在未來的研究中深入分析。

參考文獻

[1]趙丹，寧睿，王春艷，等.不同預后的重癥肺炎患者住院期間血清和肺泡灌洗液TLR4水平、外周血免疫細胞計數比較[J].山東醫藥，2017，57（15）：96-98.

[2]魏莉，白潔，王麗，等.免疫治療對重癥肺炎患者免疫功能指標的影響研究[J].中華醫院感染學雜志，2014，24（12）：2871-2873.

[3]方喜斌，吳令杰，李淑嫻，等.注射用胸腺法新對社區獲得性重癥肺炎老年患者體內T淋巴細胞亞群及血清免疫蛋白的影響[J].廣東醫學，2014，35（3）：451-452.

[4]周麗，徐洪山，趙丹，等.免疫治療對重癥肺炎患者免疫功能指標及炎癥因子的影響[J].檢驗醫學與臨床，2017，14（18）：2658-2661.

[5]阿衣吐拉·阿不熱衣木.不同劑量人免疫丙種球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎的臨床療效分析[J].臨床肺科雜志，2018，23（6）：1108-1111.

[6]戴斌.胸腺法新對老年SCAP患者血清免疫蛋白及T淋巴細胞亞群的影響及療效分析[J].海南醫學院學報，2015，21（3）：353-355，359.

[7] Croisier-Bertin D，Hayez D，DaSilva S，et al.In vivo efficacy of ceftaroline fosamil in a methicillin-resistant Panton-Valentine leukocidin-producing Staphylococcus aureus rabbit pneumonia model[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2014，58（4）：1855-1861.

[8]任玉梅，李曉冰，候江紅，等.免疫球蛋白佐治嬰幼兒肺炎的效果及對患兒免疫功能水平的影響[J].中國免疫學雜志，2017，33（6）：914-918.

[9]鐘燕，陳兵陽，黃文輝，等.烏司他丁聯合胸腺五肽對重癥肺炎細胞免疫、體液免疫及應激反應的影響[J].海南醫學院學報，2018，24（20）：1795-1798，1802.

[10]代巖.丙種球蛋白對重癥肺炎患者血清細胞因子及免疫功能的影響[J].中國臨床醫生雜志，2018，46（7）：772-774.

[11]盧幼然，丁軍穎，劉清泉，等.重癥肺炎免疫失衡機制及中醫藥治療研究進展[J].解放軍醫藥雜志，2017，29（4）：45-49.

[12]石小軟.免疫治療對重癥肺炎病人免疫功能指標表達的影響[J].泰山醫學院學報，2018，39（3）：336-337.

[13]王麗，黃娟，冷紅春，等.免疫球蛋白靜脈滴注輔助治療小兒重癥肺炎的療效及對體液免疫、炎癥反應的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（18）：4425-4428.

[14]黃葆瑩，何麗儀，劉明偉，等.氨溴索聯合人免疫球蛋白靜脈滴注治療小兒重癥肺炎的療效觀察[J].新醫學，2014，45（3）：198-200.

[15] Tanaka A，Nakamura S，Seki M，et al.Toll-like receptor 4 agonistic antibody promotes innate immunity against severe pneumonia induced by coinfection with influenza virus and Streptococcus pneumoniae[J].Clinical and Vaccine Immunology： CVI，2013，20（7）：977-985.

[16]代巖.丙種球蛋白對重癥肺炎患者血清細胞因子及免疫功能的影響[J].中國臨床醫生雜志，2018，46（7）：772-774.

[17]宋歌，呂月濤，狄林林，等.免疫腸內營養對重癥肺炎病人腸黏膜屏障及免疫功能的影響[J].腸外與腸內營養，2017，24（2）：86-89，93.

[18]江利東，張川.CRRT聯合免疫調理治療重癥肺炎的臨床研究[J].臨床肺科雜志，2014，19（5）：791-793.

[19]胡玲，章莉.腸內免疫微生態營養與腸內增強免疫營養在治療重癥肺炎的對比研究[J].臨床肺科雜志，2018，23（3）：525-529.

[20]周麗，徐洪山，趙丹，等.免疫治療對重癥肺炎患者免疫功能指標及炎癥因子的影響[J].檢驗醫學與臨床，2017，14（18）：2658-2661.

（收稿日期：2019-11-08） （本文編輯：田婧）